Чинники фертильності: значення глюкозаміну у репродуктивних процесах

А.В. Зайченко, к.м.н., доцент кафедри фармакології Національного фармацевтичного університету України Є.М. Коренєва, к.б.н., старший науковий співробітник лабораторії репродуктивної ендокринології Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України
Демографічні показники в Україні, незважаючи на досягнення вітчизняної медицини, фармакології та репродуктології, залишаються невтішними. Характерним є зниження темпів приросту народонаселення, необхідного для його відтворення [1]. Отже, пошук чинників, що можуть позитивно впливати на фертильність людини, є вельми важливим.
Відчутний негативний вплив на проблему репродуктивних втрат має безпліддя. Існуючі лікарські засоби терапії неплідності (андрогени, естрогени, естроген-гестагени, гестагени, антиестрогени чи антиандрогени, гонадотропіни, рилізинг-гормони, агоністи і антагоністи рилізинг-гормонів) здебільшого мають гормональну природу. При цьому гормональні препарати не завжди ефективні, а їхнє застосування може супроводжуватись ускладненнями [2-6].
Перелік засобів для корекції інфертильних станів негормонального походження вкрай обмежений. Наприклад, як допоміжні засоби лікування неплідності застосовують вітаміни, амінокислоти, простагландини, деякі фіто- та органопрепарати. Останнім часом з метою регуляції репродуктивних функцій здійснюють трансплантацію кріоконсервованих тканин плаценти як джерела біологічно активних речовин, проте при цьому виникають труднощі дозування, алергічні ускладнення тощо [7-10].
У нашій країні сьогодні практично відсутні лікарські засоби нестероїдної природи для лікування патоспермій. Не набагато більшим є арсенал негормональних засобів і для лікування жіночої гіпофертильності.
Разом із тим останніми роками в науковій літературі чимало уваги приділяється значенню вуглеводів у процесах життєдіяльності організму. Деякі автори навіть виділяють глікобіологію як окрему галузь знань. Предметом дослідження глікобіології є залежні від вуглеводів процеси, що відбуваються у клітині. Точне визначення ролі та будови вуглеводних ланцюгів у глікопротеїдах для медицини має істотне значення, оскільки є основою для розробки принципово нових лікарських препаратів: тканинних активаторів, імуномодуляторів, антивірусних лікарських засобів, препаратів для терапії аутоімунних та онкологічних захворювань. При деяких дисфункціях можливою мішенню можуть стати відповідні рецептори моносахаридів (фукози, манози або N-ацетилглюкозаміну) [11, 12]. Серед природних гексозамінів перспективною сполукою є аміноцукор D-глюкозамін.
У сучасній медичній практиці глюкозамін використовується виключно як хондропротектор, у вигляді двох солей – гідрохлориду та сульфату – в пероральних лікарських формах. Серед усіх відомих похідних глюкозаміну для субстанції глюкозаміну гідрохлориду (рисунок) характерні найбільша чистота солі (> 99%), висока стабільність та найвища біодоступність (83%) [13].
На теперішній час в Україні зареєстровано два монопрепарати та понад десять комбінованих лікарських засобів, що містять глюкозамін.
Глюкозаміну гідрохлорид одержують при переробці панцирів морських організмів (креветок, крилю, крабів) із вторинної сировини – хітину та хітозану. Різнобічна фізіологічна активність глюкозаміну, що поєднується з низькою токсичністю, сприяє інтенсивності пошуку нових лікарських препаратів на його основі та поглибленому вивченню їхніх фармакологічних властивостей [14-18].
Завдяки розмаїттю фармакодинамічних властивостей екзогенного глюкозаміну та його можливості впливати на активність цілої низки ферментів, таких як гормонозалежні гідролази (катепсин, лужна фосфатаза) [19, 20], спроможності активізувати анаболічні і пригнічувати катаболічні процеси та з урахуванням факту зниження синтезу аміноцукру з віком [21, 22] виникло припущення, що аміноцукор глюкозамін може впливати на рівень статевих гормонів і функціонування репродуктивної системи.

Значення глюкозаміну у функціонуванні жіночої репродуктивної системи
У результаті обмінних порушень, надмірних функціональних навантажень і особливо внаслідок вікового зниження метаболічних процесів кількість глюкозаміну, що синтезується в організмі, зменшується [23].
Дослідження взаємодії в жіночому організмі рівня статевих гормонів та інтенсивності синтезу протеогліканів, у тому числі й глюкозаміну, проводилися багатьма вченими [24].
Так, при вивченні механізму дії естрадіолу на процеси глікозилювання лютеїнізуючого гормона (ЛГ) з’ясувалося, що під впливом естрогену відбувається посилення його синтезу. Ці висновки підтверджені результатами дослідів з міченим глюкозаміном [25].
Існують також повідомлення щодо впливу прогестерону на синтез глікозаміногліканів (ГАГ), який визначали за включенням міченого глюкозаміну. Підвищення рівня прогестерону до такого, що спостерігається у третьому триместрі вагітності, призводило до зниження синтезу ГАГ [26].
K. Tanaka та співавт. (1997) повідомляють про регулювання метаболізму гіалуронану, попередником якого є глюкозамін, прогестероном у культивованих фібробластах шийки матки. Зазначений процес визначали за зміною вмісту використаного у середовищі глюкозаміну та одержаної гіалуронової кислоти. Прогестерон пригнічував синтез гіалуронану на 2%, у той же час дегідроепіандростерону сульфат та естрадіол підвищували його рівень відповідно на 22 та 12% [27]. Дія гіалуронан-деполімеризуючого ферменту ендо-β-N-ацетилглюкозамінідази активувалася прогестероном [28].
Інші автори також повідомляють про зв’язок прогестерону із синтезом глюкозаміну клітинами строми матки [29]. Під впливом гонадотропного рилізинг-гормона у самок щурів підвищується інкорпорація глюкозаміну до ЛГ як у інтактних, так і оваріектомованих тварин [30].
Існують дані, підтверджені гістохімічними дослідженнями, щодо коливання рівня глікопротеїдів у матковій трубі упродовж менструального циклу. При цьому найбільша кількість тканинноспецифічних глікопротеїдів спостерігається у фолікуліновій фазі. Дослідники пов’язують цей факт зі зміною рівнів прогестерону та естрадіолу [31]. У самок щурів із гіперовуляцією у порівнянні зі здоровими тваринами спостерігається зниження вмісту глюкозаміну в глікокаліксі поверхневих епітеліоцитів оболонки матки. Це спричинює погіршання імплантації [32]. Повідомляється про синтез і секрецію естрогензалежного глікопротеїду в матковій трубі протягом ранньої вагітності в овець, що було підтверджено інкорпорацією міченого глюкозаміну. При цьому глюкозамін під впливом естрадіолу включався до синтезу глікопротеїдів слизової оболонки маткової труби в оваріектомованих тварин або в живильне середовище при проведенні досліджень in vitro [33, 34]. Виявлено, що у фаллопієвих трубах секретуються специфічні ГАГ, до складу яких входить глюкозамін. Вони забезпечують різні фізіологічні (у тому числі реологічні) властивості екстрацелюлярного матриксу репродуктивного тракту. Створюючи шар навколо багатьох клітин репродуктивного тракту, ГАГ (гіалуронан, що наполовину складається з глюкозаміну) здебільшого впливають на їхню здатність до міграції та адгезії. Це відіграє важливу роль у процесах ендометріальної децидуалізації та ембріональної імплантації.
ГАГ (гіалуронан, дерматансульфат, хондроїтинсульфат) входять до складу фолікулярної рідини, створюючи певний осмотичний тиск у фолікулі, забезпечують оптимальне середовище для гамет і зигот, а також їхнє живлення в ранньому ембріогенезі у фаллопієвих трубах [35].
Варіація фізичних властивостей ГАГ забезпечує фіксацію бластули та її «ковзання» по поверхні епітелію фаллопієвих труб до порожнини матки [8]. Гістохімічним методом було виявлено експресію олігосахаридів, зокрема глюкозаміну, на апікальній плазматичній мембрані епітеліоцитів матки. При цьому синтез глюкозаміну залежав від естрадіолу, прогестерону та змінювався при застосуванні кломіфену цитрату. Дослідники вважають гормонозалежну експресію олігосахаридів важливою складовою успішної вагітності [36, 37].
Таким чином, глюкозамін посідає чинне місце у функціонуванні репродуктивної системи жіночого організму. Кількість глюкозаміну змінюється упродовж менструального циклу та перебігу вагітності. Цей аміноцукор бере участь в естроген- та прогестеронзалежних процесах синтезу гонадотропних гормонів, що сприяє регулюванню гормонального гомеостазу жіночого організму.
Застосування глюкозаміну в гінекології та при гіпофертильних станах
Відомо, що гормональна система функціонує за принципом зворотного зв’язку. Оскільки глюкозамін впливає на функціонування жіночої статевої сфери, то припустимо, що його можна застосовувати як засіб корекції деяких дисфункцій.
При проведенні патентного пошуку нам вдалося знайти посилання на досвід використання D-глюкозаміну як засобу для пригнічення атрофії слизової оболонки піхви, що часто спостерігається при дефіциті естрогенів [38]. Препарати гіалуронової кислоти, у синтезі якої бере участь глюкозамін, використовуються для лікування раку і профілактики метастазування пухлин молочної залози [39].
У дослідах на тваринах доведено, що додавання до раціону овець глюкозаміну посилювало фолікулогенез. При серійних розрізах яєчників у фолікулах гістохімічно верифіковано збільшення ароматазної активності [40]. За допомогою глюкозаміну гідрохлориду у статевозрілих самок щурів можна досягти підвищення рівня естрадіолу [41].
В експериментах на культурі цервікальних фібробластів людини виявлено вплив прогестерону на простагландин E2-залежний синтез ГАГ, який аналізували за включенням у тканини радіоактивного глюкозаміну. Як відомо, простагландини зумовлюють цервікальне дозрівання, і цей ефект може також проявлятись у разі підвищення концентрації ГАГ. І незважаючи на те що високі концентрації прогестерону посилюють загальний синтез ГАГ, прогестерон може відігравати профілактичну роль при зумовлених простагландином Е2 коливаннях синтезу ГАГ під час вагітності [42]. Доведено, що глікозилювання може регулювати білок-білкову взаємодію, необхідну для дозрівання ооцитів [43, 44].
Підсумовуючи наведені вище дані літератури, слід зазначити, що в жіночому організмі експресія олігосахаридів (зокрема глюкозаміну) на апікальній плазматичній мембрані епітеліоцитів матки є гормонозалежним процесом. Існують дані про коливання рівня глікопротеїдів упродовж менструального циклу, при цьому найбільша кількість тканинноспецифічних глікопротеїдів спостерігається у фолікуліновій фазі, що пов’язано зі зміною рівня прогестерону та естрадіолу. Не виключено, що при введенні екзогенного аміноцукру глюкозаміну за принципом зворотного зв’язку може змінюватися синтез статевих гормонів. Гормонозалежна експресія олігосахаридів є важливою складовою успішної вагітності.

Участь глюкозаміну у процесах, пов’язаних із чоловічою фертильністю
Безпліддя чоловіків може зумовлюватися різноманітними причинами, у тому числі і змінами, пов’язаними із порушенням обміну гексозамінів в організмі. Так, гормональний дисбаланс, що часто супроводжує гіпофертильність, призводить до модифікації вуглеводних детермінант сперматогенного епітелію та неадекватного вмісту гліканів у складі секрету протоки придатку, що у свою чергу може спричиняти незавершеність процесів кінцевого глікозилювання глікополімерів та виступати дестабілізуючим чинником життєздатності сперматозоїдів [45].
Відомо, що поверхня сперматозоїдів вкрита глікокаліксом, до складу якого входять оліго- та дисахариди, що зазнають модифікації під час запліднення. Перерозподіл глікокон’югатів на поверхні сперматозоїдів здійснюється в період сперматогенезу у звивистих сім’яних канальцях при проходженні сім’явивідними шляхами, а також після еякуляції безпосередньо у статевих шляхах жінки. Сперматозоїди з порушеною структурою поверхневих глікокон’югатів розпізнаються імунокомпетентними клітинами жіночих статевих шляхів, знищуються та елімінуються [45].
Експериментально доведено, що вуглеводні детермінанти відіграють важливу роль на різних етапах запліднення. Зокрема, зміни у плазматичній мембрані, які відбуваються in vitro під час капацитації та акросомальної реакції, супроводжуються видаленням або появою специфічних глікопротеїдів. Доведено, що глюкозамін входить до складу білків сімейства глікоделінів та впливає на їхні функції. Так, глікоделін-S забезпечує передчасну капацитацію сперматозоїдів під час проходження сперми через шийку матки. Глікоделін-F забезпечує зв’язок «сперма-ооцит» у процесі переміщення у фаллопієвих трубах та індуковану прогестероном передчасну акросомальну реакцію сперматозоїдів. Взаємодія сперматозоїда і яйцеклітини реалізується за умов стереохімічної відповідності вуглеводних детермінант поверхні яйцеклітини та активних центрів ендогенних лектинів сперматозоїдів [45]. Глікоделін-С, що знаходиться на поверхні голівки сперматозоїда, посилює його зв’язування з яйцеклітиною [46].
Як у статевонезрілих, так і в дорослих щурів виявлено важливу роль протеогліканів у синтезі тестостерону очищеними клітинами Лейдіга, що відображається у зміні концентрації холестерину, його внутрішньоклітинному перерозподілі, етерифікації. Це в свою чергу впливає на сигнальну трансдукцію і зміну рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) – одного з важливих месенджерів гормональної дії [47]. Також показано можливість регулювання синтезу протеогліканів і гіалуронану шляхом підвищення рівня внутрішньоклітинного цАМФ в перитубулярних клітинах яєчка статевонезрілих щурів [48].
N.T. Phamantu et al. (1999) припускають можливу причетність протеогліканів до регулювання активності фосфодиестерази та реактивності фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) протягом тестикулярного розвитку [49].
Клітини Лейдіга синтезують протеоглікани при інкубації культури тканини сім’яників щурів із міченим H3-глюкозаміном та S35-сульфатом. У статевонезрілих тварин кількість синтезованих протеогліканів на 20% більша, ніж у дорослих. Додавання до середовища хоріонічного гонадотропіну покращує їхню продукцію. Клітини Лейдіга синтезують протеоглікани, що ймовірно причетні до регуляції функціонування сім’яників [50].
У дослідженні італійських авторів наявні дані про те, що дефіцит аміноцукру може спричиняти аномальний розвиток статевих залоз. Так, у 8-річного хлопчика з крипторхізмом вивчали вміст сахаридних глікокон’югатів в обох яєчках. Відтак виявлено розходження в розподілі сахаридних залишків між крипторхоїдним яєчком та яєчком, яке не опустилося. Цікавим є те, що клітини Лейдіга яєчка, яке не опустилося, містили ацетил-D-глюкозамін, а у клітинах крипторхоїдного яєчка він був відсутній [51].
При вивченні включення Н3-глюкозаміну до молекули протеогліканів мембран клітин Сертолі щурів in vitro виявлено зв’язок цих процесів із залежним від ФСГ стероїдогенезом [52]. Причетність протеогліканів до регуляції функціонування клітин Сертолі описана й в інших працях [53-55]. Доведена можливість інкорпорації Н3-глюкозаміну до поліпептиду ЛГ при його синтезі та можливість глікозилювання у культурі клітин передньої долі гіпофіза самців [56].
Чинник росту фібробластів регулює різні біологічні функції клітин Сертолі. Дослідженнями S. Brucato та співавт. (2002) доведено, що протеоглікани потрібні як кофактори для передачі сигналів цього чинника. Спеціалісти дійшли висновку, що протеоглікани є партнерами та мішенню для чинника росту фібробластів у клітинах Сертолі щурів [57]. У сім’яних канальцях клітини Сертолі забезпечують структурну та живильну підтримку розвитку гермінативного епітелію.
Міжклітинна передача сигналів і клітинна адгезія потребують присутності протеогліканів у мембранах. Зовнішні (поверхневі) протеоглікани клітини здебільшого представлені у вигляді гепаран-сірчанокислих протеогліканів, таких як гліпікан-1, сіндекан-1 і сіндекан-4. Їхнє диференційоване регулювання відбувається у клітинах Сертолі статевонезрілих щурів. ФСГ – головний регулятор функції цих клітин. Під впливом ФСГ підвищується внутрішньоклітинний синтез цАМФ та активується транспорт кальцію. Доведено, що у 20-денних щурів у клітинах Сертолі при дії ФСГ через його вторинні посередники (збільшення внутрішньоклітинних цАМФ та внутрішньоклітинного кальцію) здійснювалася регуляція експресії матричної РНК протеогліканів. Дослідники вважають, що у клітинах Сертолі регулювання синтезу матричної РНК протеогліканів залежить як від них самих, так і від стадії розвитку клітин Сертолі [58].
Із гістохімічних досліджень, пов’язаних із вивченням глікозилювання, виконаних на колючих скатах Raja eglanteria, зроблено висновок, що зміна експресії ГАГ ймовірно пов’язана з дозріванням сперматозоїдів під час їхнього пересування по чоловічому статевому тракту та зміною складу субстрату при цьому [59].
В еякуляті 96 чоловіків визначали глюкозамін та галактозамін. Основним гексозаміном сперматозоїдів виявився галактозамін. Разом із тим головним аміноцукром сім’яної плазми визначено глюкозамін [60].
Експериментально встановлено, що екзогенно додані до капацитованих сперматозоїдів моносахариди маноза та N-ацетилглюкозамін викликають часткову акросомальну реакцію, морфологічні модифікації та здатність запліднити ооцит [61].
У сперматозоїдах людини показана спроможність глікопротеїдів активувати кальцієві канали. Зумовлене манозою збільшення кальцію може моделювати перебіг акросомальної реакції [62].
P.J. Letts та співавт. (1974) виявили зміну рівня глікопротеїн-глікозилтрансферази у різні періоди циклу сперматогенезу у мишей [63]. Американськими дослідниками сперматогенні клітини миші були поділені на чотири сукупності: пахетинні сперматоцити, круглі сперматиди, подовжені сперматиди та резидуальні тільця. Кожну із сукупностей позначили Н3-галактозою, Н3-глюкозаміном або Н3-фукозою. Затим глікопротеїди було проаналізовано за допомогою фракціонування афінною хроматографією та гельфільтрацією. Заслуговує на увагу те, що лише круглі сперматиди мали відносно велику кількість (15%) Н3-маркованих глюкозаміном олігосахаридів у вигляді N-ацетилглюкозаміну. Наразі виявлено, що кожна сукупність сперматогенних клітин має унікальний олігосахаридний склад, що відіграє важливу сигнальну роль при диференціюванні цих клітин та взаємодії з клітинами Сертолі [64].
Існують дані щодо важливості ГАГ в органах статевої системи та акцесорних статевих залозах [65, 66]. Епітеліальні клітини передміхурової залози і сім’яних пухирців щурів включали мічений ацетил-D-глюкозамін [67]. Можливо, це пов’язано з тим, що глюкозамін може виступати як субстрат для деяких андрогензалежних ферментів.
Акцесорні статеві залози самців щурів характеризуються високою активністю глюкозамін-6-фосфатсинтетази. Гонадектомія призводила до значного зниження (на 75%) активності цього ензиму у вентральній частині передміхурової залози. Під впливом пропіонату тестостерону дія ферменту відновлювалась, у той же час застосування кортизолу та естрадіолу не дало жодного ефекту. Циклогексимід блокував його підвищення, зумовлене тестостероном [68].
Таким чином, ГАГ та олігосахариди, в тому числі й глюкозамін, відіграють важливу роль у функціонуванні органів чоловічої статевої системи. При цьому у сім’яниках кожна сукупність сперматогенних клітин має унікальний олігосахаридний склад, якому належить важлива роль сигналу диференціювання при взаємодії цих клітин та/або з клітинами Сертолі. Міжклітинна передача сигналів і клітинна адгезія потребують присутності протеогліканів у мембранах. Глюкозамін може виступати як субстрат для біохімічних реакцій у акцесорних статевих залозах.
Гормональний дисбаланс, що супроводжує чоловічу гіпофертильність, зумовлює модифікацію вуглеводних детермінант сперматогенного епітелію. При цьому неадекватний вміст гліканів може призвести до незавершеності процесів кінцевого глікозилювання глікополімерів і служити дестабілізуючим чинником у життєдіяльності сперматозоїдів.
Застосування глюкозаміну як коректора репродуктивної та сексуальної функцій у чоловіків
Зважаючи на виявлені наукові дані щодо впливу аміноцукру на чоловічі статеві залози, останнім часом з’явилися спроби лікування сексуальних дисфункцій за допомогою N-ацетил-D-глюкозаміну та розробки нових лікарських засобів для андрологічних хворих. Так, китайські вчені Qiwang Xu, Junkang Liu, Letao Yuan (2006) розробили ліки, основу яких становили вироблені з хітозану або одержані іншим шляхом різноманітні солі N-ацетил-D-глюкозаміну. Сполуки виявилися нетоксичними і не мали канцерогенного ефекту. У патенті авторами заявлено, що 32 пацієнти, у яких неодноразово безрезультатно лікували  сексуальну дисфункцію, були класифіковані на групи за ступенем клінічного прояву захворювання (тяжкий, середньої тяжкості або легкий). Протягом двох тижнів вони отримували N-ацетил-D-глюкозамін перорально у вигляді капсул (500 мг/доб) і спиртового розчину в концентрації 50 мг/1000 мл (10 мл/доб). У хворих були досліджені рівні ЛГ, ФСГ, пролактину, тестостерону, естрадіолу у периферичній крові. Результати свідчать, що після лікування стан 23 пацієнтів нормалізувався, у 7 чоловіків він змінився від тяжкого і середньотяжкого ступенів до легкого, стан двох хворих не покращав (один з них був віком старше 70 років, інший отримав лікування з приводу пухлини простати). Позитивний вплив лікування був стійким і тривалим [69].
Виявлені наукові дані щодо впливу аміноцукру на чоловічі статеві залози зумовили можливість розробки лікарських препаратів для лікування сексуальних дисфункцій в андрологічних хворих за допомогою N-ацетил-D-глюкозаміну. Останнім часом з’являються праці, де описується доцільність використання лікарських засобів, що містять ГАГ, для терапії урологічних захворювань. Серед них препарат пентосан полісульфат SP 54 – напівсинтетичний гепариноїд, до складу якого входить глюкозамін. За даними рандомізованих клінічних досліджень, застосування пентосану сприяє эфективності лікування простатиту [70].
Експериментальними дослідами на щурах доведено, що глюкозаміну гідрохлорид позитивно впливає на сперматогенез щурів при його порушенні в результаті дії серотоніну. При цьому в дослідженнях гормонального фону інтактних самців не виявлено достовірних змін у рівні тестостерону та естрадіолу, що свідчить про відсутність гонадотоксичної дії глюкозаміну гідрохлориду та негативного впливу на синтез статевих гормонів [71].
Існують повідомлення про можливість ефективного застосування глюкозаміну для лікування раку простати, оскільки він інгібує проліферацію простатичного епітелію [72].
Отже, вивчення літературних даних про значення та вплив аміноцукру на чоловічу статеву систему свідчить про те, що аміноцукор D-глюкозамін може розглядатись як потенційний коректор репродуктивних та сексуальних функцій чоловічого організму.
Застосування глюкозаміну при IVF маніпуляціях
Ще одним із аспектів застосування знань щодо впливу ГАГ на клітини репродуктивної системи є вдалі спроби використання аміноцукру, у тому числі глюкозаміну, при кріоконсервуванні сперматозоїдів [73], їх підготовці до штучного запліднення [74], при культивуванні яйцеклітин та дозріванні ооцитів при IVF (In Vitro Fertilization) маніпуляціях. Додавання глюкозаміну до живильного середовища сприяє підвищенню ефективності екстракорпорального запліднення [75-77].
Таким чином, наведені вище літературні дані свідчать про перспективність досліджень ГАГ та одного з їхніх компонентів – аміноцукру глюкозаміну – з метою пошуку та розробки на його основі нових лікарських засобів для корекції репродуктивних функцій.

Література
1. Гайдаєв Ю.О., Мойсеєнко Р.О., Жданова М.П. та ін. Стан ендокринологічної служби України в 2006 р. та підходи до розв’язання проблемних питань // Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2007. – Т. 8, № 2. – С. 11-17.
2. Васильченко Г.С. Сексопатология: справочник. – М.: Медицина, 1990. – 576 с.
3. Бондаренко В.А. Мужской гипогонадизм: современные подходы к диагностике и терапии // Ендокринологія в Україні: організація та надання медичної допомоги: зб. лекцій 50-ї щорічної науково-практичної конференції з міжнародною участю. – Харків, 2006. – С. 92-101.
4. Гладкова А.И., Бондаренко В.А., Сидорова И.В. Роль гиперэстрогенемии в формировании мужской гипофертильности // Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Другі Данилевські читання): тези доповідей науково-практичної конференції. – Харків, 2003. – С. 44-45.
5. Заместительная гормональная терапия. Вопросы и ответы // Международный эндокринологический журнал. – 2007. – Т. 10, № 4. – С. 59-65.
6. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Гинекология. – 2007. – № 1. – Режим доступа: media/gynecology/07_01/7.shtml: Wednesday, 30-May-2007 09:28:11 MSD.
7. Гладкова А.І., Сидорова І.В., Золотухіна В.М. Розробка нового фармакологічного засобу для лікування чоловічого безпліддя // Ендокринологія. – 1999. – Т. 4, № 12. – С. 216.
8. Бондаренко В.А. Опыт совместного применения андриола и витамина Е при лечении некоторых гипофункциональных состояний семенников у мальчиков и мужчин // Актуальні проблеми ендокринології: тези лекцій 45-ї щорічної науково-практичної конференції. – Харків, 2001. – С. 18-28.
9. Караченцев Ю.І., Демченко О.М., Бондаренко В.О. та ін. Андрологічний статус та функціональний стан системи гіпофіз–статеві залози у чоловіків з варикоцеле та оперованих з приводу варикоцеле // Шпитальна хірургія. – 2002. – № 3. – С. 35-37.
10. Коренєва Є.М., Сиротенко Л.А., Колесник М.А. Вивчення андрогенної активності пептидного біорегулятора простатилена // Ендокринологія. – 1999. – Т. 4, № 2. – С. 283.
11. Лукьянов П.А., Журавлева Н.В. Современная гликобиология и медицина // Вестник Дальневосточного отделения РАН. – 2004. – Вып. 3. – С. 24-34.
12. Бразак А.З., Шевцова А.И., Письменецкая И.Ю. и др. Гликодиагностика: достижения и перспективы // Біохімічні процеси за патологічних станів та їх корекція: матеріали ІХ з’їзду Українського біохімічного товариства. – Харків, 2006. – С. 3-4.
13. Черных В., Зупанец И., Шебеко С., Безуглая Н. Клинико-фармацевтические основы фармакодинамики глюкозамина // Вісник фармакології та фармації. – 2008. – № 4. – C. 40-46.
14. Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Дедух Н.В., Отришко И.А. Экспериментальное изучение влияния глюкозамина гидрохлорида на метаболические и репаративные процессы в соединительно-тканных структурах // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2002. – № 6. – С. 25-30.
15. Ивашев М.Н., Сергиенко А.В., Гази А.М.А. и др. Фармакологическое изучение композиции глюкозамина и нестероидного противовоспалительного препарата на воспаление в эксперименте // Человек и лекарство: тезисы докладов Российского национального конгресса. – М.: ГЭОТАР, 2003. – С. 610.
16. Компанцев В.А., Алябьев А.А., Маринина Т.Ф. и др. Композиция – лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для ректального применения; заявитель Пятигорская гос. фармацевтическая академия (RU). – № 2004111912/15; заявл. 19.04.04; опубл. 20.08.06. – Режим доступа: www.fips.ru.
17. Сергиенко А.В. Суппозитории индометацина с глюкозамином – новое противовоспалительное средство // Фармация. – 2005. – № 6. – С. 31-32.
18. Towheed Т.Е., Maxwell T.P. Anastassiades еt al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis // Cochrane Database Syst. Rev. – 2005. – CD 002946.
19. Поворознюк В.В. Остеопороз позвоночника: механизмы развития, факторы риска, клиника, диагностика, профилактика и лечение // Повреждения позвоночника и спинного мозга (механизмы, клиника, диагностика, лечение) / под ред. Н.Е. Полищука, Н.А. Коржа, В.Я. Фищенко. – К.: Книга плюс, 2001. – С. 272-304.
20. Anderson J.W., Nicolosi R.J., Borzelleca J.F. Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy // Food. Chem. Toxicol. – 2005. – Vol. 43, № 2. – P. 187-201.
21. Яковлева Л.В., Зупанец И.А., Дрововоз С.М. и др. Взаимосвязь антиальтеративного и антипролиферативного эффектов индометацина, вольтарена, пироксикама и D-глюкозамина // Фармакология и токсикология. – 1988. – Т. 51, № 3. – С. 70 -72.
22. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2001. – Vol. 86. – P. 724-731.
23. Светлова М.С., Игнатьев В.К. Применение глюкозамина гидрохлорида при лечении больных остеоартрозом // Терапевтический архив. – 2005. – № 12.
24. Поворознюк В.В., Григор’єва Н.В. Менопауза та остеопороз. – К.: Укр. асоціація остеопорозу, 2002. – 156 с.
25. Liu T.C., Jackson G.L. 17-beta-estradiol potentiates luteinizing hormone glycosylation and release induced by veratridine, diacylglycerol, and phospholipase C in rat anterior pituitary cells // Neuroendocrinology. – 1990. – Vol. 51, № 6. – Р. 642-648.
26. Willershausen B., Lemmen C., Hamm G., Willershausen B. Modulation of glycosaminoglycan- and collagen synthesis of human gingival fibroblasts by progesterone // Dtsch. Zahnarztl. Z. – 1991. – Vol. 46, № 10. – Р. 668-671.
27. Tanaka K., Nakamura T., Takagaki K. et al. Regulation of hyaluronate metabolism by progesterone in cultured fibroblasts from the human uterine cervix // FEBS Lett. – 1997. – Vol. 402, № 2-3. – Р. 223-226.
28. Tanaka K., Nakamura T., Ikeya H. et al. Hyaluronate depolymerization activity induced by progesterone in cultured fibroblasts derived from human uterine cervix // FEBS. Lett. – 1994. – Vol. 347, № 1. – P. 95-98.
29. Polyzos P.T., Arvanitis L.D., Charchanti A. et al.Decidualized and pre-decidualized normal endometrial stromal cells produce more O-linked N-acetylglucosamine containing epitope H than non-decidualized normal endometrial stromal cells // Histol. Histopathol. – 2006. – Vol. 21, № 11. – Р. 1193-1198.
30. Liu T.C., Jackson G.L., Gorski. Effects of synthetic gonadotropinreleasing hormone on incorporation of radioactive glucosamine and amino acids into luteinizing hormone and total protein by rat pituitaries in vitro // Endocrinology. – 1976. – Vol. 98. – Р. 151-163.
31. O’Day-Bowman M.B., Mavrogianis P.A., Fazleabas T., Verhage H.G. A human oviduct-specific glycoprotein: synthesis, secretion, and localization during the menstrual cycle // Microsc. Res. Tech. – 1995. – Vol. 32, № 1. – P. 57-69.
32. Peverini S., Kramer B. Superovulation affects glucosamine trisaccharides in the glycocalyx of the rat endometrium at the time of implantation // J. Anat. – 1995. – Vol. 187, Pt. 2. – P. 487-490.
33. Murray M.K. Biosynthesis and immunocytochemical localization of an estrogen-dependent glycoprotein and associated morphological alterations in the sheep ampulla oviduct // Biol. Reprod. – 1992. – Vol. 47, № 5. – Р. 889-902.
34. Murray M.K. An estrogen-dependent glycoprotein is synthesized and released from the oviduct in a temporal- and region-specific manner during early pregnancy in the ewe Reprod. –1993. – Vol. 48, № 3. – Р. 446-453.
35. Walter I., Bavdek S. Lectin binding patterns of porcine oviduct mucosa and endometrium during the oestrous cycle // Journal of Anatomy. – 1997. – Vol. 190, Is. 02. – P. 299-307.
36. Hosie M.J., Shaw T.J., Dwarte D.M. Murphy Expression of glucosamine trisaccharides on the rat uterine surface is altered by clomiphene citrate // Acta Histochem. – 1999. – Vol. 101, № 4. – Р. 383-396.
37. Hosie M., Terry T. Shaw et al. Expression of glucosamine trisaccharides on the rat uterine surface is altered by clomiphene citrate. II. Combination with ovarian hormones // Acta Histochem. – 2000. – Vol. 102, № 3. – P. 309-321.
38. Каллинан Д.Д. Способы подавления атрофии эпителия влагалища; заявитель Эли Лили энд Компани (US). – № 9404436/14; заявл. 19.12.94; опубл. 10.01.00. – Режим доступа: www.fips.ru.
39. Фок Р.Э., Эскьюлай С.С. Лечение рака и профилактика метастазирования; заявитель Хайл фармасьютикал корпорейшн (CA). – № 96122884 /14; заявл. 28.04.95; опубл. 27.01.01. – Режим доступа: www.fips.ru.
40. Munoz-Gutierrez M., Blache D., Martin G.B., Scaramuzzi R.L. Folliculogenesis and ovarian expression of mRNA encoding aromatase in anoestrous sheep after 5 days of glucose or glucosamine infusion or supplementary lupin feeding // Reproduction. – 2002. – Vol. 124, № 5. – P. 721-731.
41. Зайченко А.В., Караченцев Ю.І., Зупанець І.А. Спосіб моделювання станів репродуктивної системи, пов’язаних з підвищеним вмістом естрадіолу у осіб жіночої статі заявник і патентовласник ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України», Національний фармацевтичний університет (UA). – 200809602; заявл. 22.07.08; опубл. 12.01.09, Бюл. № 1. – 3 с.
42. Carbonne B., Dallot E., Haddad B. et al. Effects of progesterone on prostaglandin E(2)-induced changes in glycosaminoglycan synthesis by human cervical fibroblasts in culture // Molec. Hum. Reprod. – 2000. – Vol. 6, № 7. – P. 661-664.
43. Nagyova E., Vanderhyden B.C., Prochazka R. Secretion of paracrine factors enabling expansion of cumulus cells is developmentally regulated in pig oocytes // Biol. Reprod. – 2000. – Vol. 63, № 4. – Р. 1149-1156.
44. Lefebvre T., Baert F., Bodart J.F. et al. Modulation of O-GlcNAc glycosylation during Xenopus oocyte maturation // J. Cell. Biochem. – 2004. – Vol. 93, № 5. – Р. 999-1010.
45. Стойка Б.Р. Морфофункціональна характеристика сперматозоїдів при порушенні фертильності: автореф. дис… канд. мед. наук: 14.03.09. – К., 2005. – 18 с.
46. Salamonsen L.A. Shuster S., Stern R. Distribution of hyaluronan in human endometrium across the menstrual cycle: implications for implantation and menstruation // Cell. Tissue. Res. – 2001. – Vol. 306. – P. 335-340.
47. Grudet N., Bonnamy P.J., Le Goff D., Carreau S. Role of proteoglycans on testosterone synthesis by purified Leydig cells from immature and mature rats // J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. – 1999. – Vol. 68, № 3-4. – Р. 153-162.
48. Thiebot B., Langris M., Bonnamy P.J., Bocquet J. Regulation of proteoglycan and hyaluronan synthesis by elevated level of intracellular cyclic adenosine monophosphate in peritubular cells from immature rat testis // Molec. Cell. Biochem. – 1998. – Vol. 187, № 1-2. – P. 99-112.
49. Phamantu N.T., Fagnen G., Godard F. et al. Sodium chlorate induces undersulfation of cellular proteoglycans and increases in FSH-stimulated estradiol production in immature rat Sertoli cells // J. Androl. – 1999. – Vol. 20, № 2. – P. 241-250.
50. Grudet N., Bonnamy P.J., Bocquet J., Carreau S. Synthesis of proteoglycans by purified Leydig cells in immature rats and mature rats // C. R. Acad. Sci III. – 1996. – Vol. 319, № 12. – Р. 1101-1105.
51. Gheri G., Sgambati E., Thyrion G.D. et al. The oligosaccharidic content of the glycoconjugates of the prepubertal descended and undescended testis: lectin histochemical study // Ital. J. Anat. Embryol. – 2004. – Vol. 109, № 2. – Р. 69-84.
52. Fagnen G., Phamantu N.T., Bocquet J., Bonnamy P.J. Activation of protein kinase C increases proteoglycan synthesis in immature rat Sertoli cells // Biochim. Biophys. Acta. – 1999. – Vol. 1472, № 1-2. – Р. 250-261.
53. Phamantu N.T., Bonnamy P.J., Bouakka M., Bocque J. Inhibition of proteoglycan synthesis induces an increase in follicle stimulating hormone (FSH)-stimulated estradiol production by immature rat // Molec. Cell. Endocrinol. – 1995. – Vol. 109, № 1. – Р. 37-45.
54. Fagnen G., Phamantu N.T., Bocquet J., Bonnam P.J. Inhibition of transmembrane calcium influx induces decrease in proteoglycan synthesis in immature rat Sertoli cells // J. Cell. Biochem. – 1999. – Vol. 76, № 2. – Р. 322-31.
55. Levallet G., Levallet J., Bonnamy P.J. Alterations in proteoglycan synthesis selectively impair FSH-induced particulate cAMP-phosphodiesterase 4 (PDE4) activation in immature rat Sertoli cells // Biochim Biophys Acta. – 2007. – Vol. 1770, № 4. – Р. 638-648.
56. Muyan M., Baldwin D.M. Testosterone suppresses 8-bromo-adenosine 3’,5’-monophosphate and gonadotropin-releasing hormone-stimulated luteinizing hormone subunit synthesis // Endocrinology. – 1992. – Vol. 130, № 6. – P. 3337-3344.
57. Brucato S., Bocquet J., Villers C. Cell surface heparan sulfate proteoglycans: target and partners of the basic fibroblast growth factor in rat Sertoli cells // Europ. J. Biochem. – 2002. – Vol. 269, № 2. – P. 502-511.
58. Brucato S., Bocquet J., Villers C. Regulation of glypican-1, syndecan-1 and syndecan-4 mRNAs expression by follicle-stimulating hormone, cAMP increase and calcium influx during rat Sertoli cell development // Europ. J. Biochem. – 2002. – Vol. 269, № 14. – P. 3461-3469.
59. Jones C.J., Hamlett W.C. Glycosylation of the male genital ducts and spermatozeugmata formation in the clearnose skate Raja eglanteria // Histochem. J. – 2002. – Vol. 34, № 11-12. – Р. 601-615.
60. Nadermann E., Nissen H.P., Kreysel H.W. Hexosamine content of normal and pathological human sperm // Andrologia. – 1983. – Vol. 15, № 6. – P. 655-658.
61. Cardona-Maya W.D., Cadavid A.P. Evaluation of the role of the monosaccharides, mannose and N-acetylglucosamine in the induction of the acrosome reaction in human spermatozoa // Acta Urol. Esp. – 2005. – Vol. 29, № 7. – P. 676-684.
62. Blackmore P.F., Eisoldt S. The neoglycoprotein mannose-bovine serum albumin, but not progesterone, activates T-type calcium channels in human spermatozoa // Molec. Hum. Reprod. – 1999. – Vol. 5, № 6. – P. 498-506.
63. Letts P.J., Meistrich M.L., Bruce W.R., Schachter H. Glycoprotein glycosyltransferase levels during spermatogenesis in mice // Biochim. Biophys. Acta. – 1974. – Vol. 343, № 1. – P. 192-207.
64. Maylie-Pfenninger M.F. Developmentally regulated oligosaccharides in mouse spermatogenic cells // Arch. Biochem. Biophys. – 1994. – Vol. 311, № 2. – P. 469-479.
65. Sensibar J.A., Qian Y., Griswold M.D. et al. Localization and molecular heterogeneity of sulfated glycoprotein-2 (clusterin) among ventral prostate, seminal vesicle, testis, and epididymis of rats // Biol. Reprod. – 1993. – Vol. 49, № 2. – P. 233-242.
66. Akama T.O., Nakagawa H., Sugihara K. et al. Germ cell survival through carbohydrate-mediated interaction with Sertoli cells // Science. – 2002. – Vol. 295, № 5552. – P. 124-127.
67. Andersen U.O., Bog-Hansen T.C., Kirkeby S. Lectin-like receptor for alpha 1-acid glycoprotein in the epithelium of the rat prostate gland and seminal vesicles // Prostate. – 1996. – Vol. 29, № 6. – Р. 356-361.
68. Rukmini V., Reddy P.R. Regulation by testosterone of the glucosamine-6-phosphate synthase activity in the male reproductive organs of rat // Biochim. Biophys. Acta. – 1980. – Vol. 630, № 4. – Р. 559-563.
69. Qiwang Xu, Junkang Liu, Letao Yuan. The use of N-acetyl-D-glucosamine in the manufacture of pharmaceutical useful for preventing and treating sexual disorder ; Third Military Medical University, Chinese People’s Liberation Army (CN). – № 602123497Т; заявл. 28.02.02; опубл. 10.05.07. – Режим доступа: www. espacenet.
70. Бутенко І.Г., Лар’яновська Ю.Б. Корекція препаратами йохімбе-генез та йохімбе-гармонія пору-шень сперматогенезу у щурів, викликаних серотоніном // Експериментальна та клінічна медицина. – 2000. – № 3. – С. 18-21.
71. Зайченко А.В., Божко Т.С., Бречка Н.М. Вплив аміноцукру D-глюкозаміну на рівень статевих гормонів у щурів Сиротенко // Проблеми ендокринної патології. – 2008. – № 1. – С. 70-75.
72. Oh H.J., Lee J.S., Song D.K. et al. D-glucosamine inhibits proliferation of human cancer cells through inhibition of p70S6K // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2007. – Vol. 360, № 4. – Р. 840-845.
73. Varghese A., Kundu S., Mukhopadhya D. et al. Effect of N-acetyl glucosamine and b glycerophosphate supplementation in cryopreservation media on post thaw sperm functional characteristics // Fertil. Steril. – 2005. – Vol. 86, № 3. – P. S197-S197.
74. Yi Y.J., Cheon Y.M., Park C.S. Effect of N-acetyl-d-glucosamine, and glycerol concentration and equilibration time on acrosome morphology and motility of frozen-thawed boar sperm // An. Reprod. Sci. – 2002. – Vol. 69, № 1. – Р. 91-97.
75. Sutton-McDowall M.L., Gilchrist R.B., Thompson J.G. Cumulus expansion and glucose utilisation by bovine cumulus-oocyte complexes during in vitro maturation: the influence of glucosamine and follicle-stimulating hormone // Reproduction. – 2004. – Vol. 128. – P. 313-319.
76. Sutton-McDowall M.L., Mitchell M., Cetica P. et al.Glucosamine supplementation during in vitro maturation inhibits subsequent embryo development: possible role of the hexosamine pathway as a regulator of developmental // Biol. Reprod. – 2006. – Vol. 74. – P. 881-888.
77. Jozwik M., Teng C., Battaglia F.C. Concentrations of monosaccharides and their amino and alcohol derivatives in human preovulatory follicular fluid // Molec. Hum. Reprod. – 2007. – Vol. 13, № 11. – Р. 791-796.

Поділитися з друзями: