Роль антифосфоліпідних антитіл у патогенезі звичних викиднів

А.М. Гаврилюк, доцент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького
Значний розвиток клінічної імунології, що спостерігається як в усьому світі, так і в Україні за останні два десятиріччя, свідчить про нові можливості для діагностики та лікування імунозалежних хвороб, у тому числі і в репродуктивній сфері. На жаль, на фоні різноманітних екзогенних та ендогенних впливів в акушерсько-гінекологічній практиці також значно зросла кількість імунопатологій. Вашій увазі пропонується огляд літератури, присвячений аналізу впливу антифосфоліпідних антитіл (aPL) на виношування вагітності та можливостям імунокоригуючої терапії в курації таких хворих.

Основні причини викиднів
Викидень – найпоширеніше ускладнення вагітності. Викидні трапляються переважно в І триместрі вагітності у 15% жінок. Більшість із них є спорадичними і згодом не повторюються, однак близько 2-5% пацієнток мають рецидивуючі викидні. Незалежними чинниками викидня є вік матері та успіх попередніх вагітностей [18].
Основні причини викиднів:
• хромосомна патологія в обох партнерів (зміни у 13, 16, 18, 21, 22-й, Х та Y хромосомах – 45-71%; балансуючі робертсонівські транслокації – 3-5%);
• антифосфоліпідний синдром (набута тромбофілія) та наявність aPL (у жінок із цими антитілами вірогідність загибелі плода сягає 85-90%);
• уроджена тромбофілія (знайдено позитивну кореляцію між фактором V Leiden і звичними викиднями), посилений гемостаз, протромботичний статус. Викидень може статися внаслідок тромбозу матково-плацентарних судин та зумовленої цим загибелі плода;
• ендокринні та метаболічні порушення (звичні викидні пов’язані з наявністю синдрому полікістозних яєчників та його поєднання з іншими ендокринними синдромами – гіперандрогенемією, резистентністю до інсуліну, антитиреоїдним імунітетом);
• інфекційні чинники (бактеріальний вагіноз). Сучасна література свідчить, що токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловірус, герпес (тобто TORCH-комплекс) та лістеріоз не є безпосередніми причинами викиднів;
• патологія матки (септальна матка; перегородки пов’язані зі збільшенням ризику викидня, оскільки порушують імплантацію);
• ендометріальні причини (запізнілий розвиток ендометрія в преімплантаційному періоді, дефекти лютеїнової фази або зниження ступеня експресії ендометріального білка MUC-1);
• імунні чинники (аутоантитіла, переважно антифосфоліпідні та антинуклеарні, а також антитиреоїдні; зміни клітинного імунітету – підвищення пропорції активованих кілерних клітин; зміна співвідношення лімфоцитів Th1/Th2 і синтезованих ними цитокінів; зниження рівнів інгібуючого чинника лейкемії та інтерлейкіну [IL] 6-го типу, що сприяють імплантації);
• цервікальна недостатність;
• особливості способу життя (куріння та вживання алкоголю);
• невідомі чинники.
Даний перелік далеко не повний, проте відображає найсучасніші знання причин звичних викиднів [1, 7, 18, 48].

Аутоантитіла в патогенезі звичних викиднів
Аутоімунізація – це спричинений вродженими або набутими дефектами імунної відповіді стан перманентного виникнення циркулюючих аутоантитіл та аутореактивних лімфоцитів, дія яких спрямована проти власних антигенів господаря. Атакуючи плаценту, епітелій кровоносних судин чи тромбоцити, що забезпечують кровопостачання плода, аутоімунні механізми можуть призводити до втрати вагітності. У цих механізмах можуть бути задіяні різні антигенні детермінанти.
Антифосфоліпідні антитіла взаємодіють із клітинами трофобласту, в результаті чого утворюються апоптичні мікрочасточки. Руйнування клітинної мембрани апоптозом обумовлює виокремлення та презентації такого фосфоліпіду, як фосфатидилсерин. До нього також синтезуються антитіла. Однак вони не є патогенними, якщо зв’язують фосфоліпіди прямо. Щоб спричинити патологічні ефекти, вони повинні зв’язати β2-глікопротеїн-1 (β2-GP-1). Фіксація aPL-β2-GP-1 на клітинних мембранах тромбоцитів і васкулярному ендотелії трофобласту призводить до їхнього пошкодження та/або активації. Активація може бути цитокін-опосередкованою, наприклад IL-3. При цьому відомо, що рівень цитокінів, задіяних в імплантації, при антифосфоліпідному синдромі (АФС) знижений [49].
Антифосфоліпідні антитіла мають такі властивості.
• Сприяють руйнуванню захисту анексином V (потенційний антикоагулянт, що зв’язує фосфоліпіди) оточуючих клітин та трофобласту; цей процес вимагає наявності β2-GP-1. Реагуючи з анексином V, антифосфоліпідні антитіла індукують апоптоз в ендотеліальних клітинах.
• Зменшують активацію протеїну С за допомогою тромбомодуліну, інгібують активацію активатора протеїну С та зв’язуються з факторами Va та VIIIa, запобігаючи їхньому лізису за допомогою активованого протеїну С. Антипротромбін та антитіла до антипротеїну Z знаходять у великих кількостях при АФС, однак доказів щодо їхнього впливу на втрату вагітності немає.
• Інгібують вивільнення арахідонової кислоти, яка впливає на продукцію простацикліну. Останній інгібує агрегацію тромбоцитів, є вазодилататором і підвищує концентрацію тромбоксану, що змінює баланс тромбоксан/простациклін.
• Реагують на адгезивні молекули (внутрішньоклітинну адгезивну молекулу-1, судинну клітинну адгезивну молекулу-1 та Р-селектин) між елементами синцитіотрофобласту, які також експресують на своїй поверхні фосфоліпіди і таким чином можуть пошкоджувати трофобласт [9, 44].
Антитиреоїдні антитіла також можуть індукувати втрату вагітності. Викидень може бути спричинений різними механізмами, у тому числі дисфункцією щитоподібної залози, зокрема при тиреоїдиті Хашімото. Значна кількість антитиреоїдних антитіл у жінок з викиднями може впливати на предиспозицію до аутоімунних хвороб швидше, ніж порушення, пов’язані з тиреоїдними гормонами [9].
Даних щодо генетичних механізмів, які беруть участь у формуванні АФС чи антитиреоїдних антитіл, не досить. Так, у популяціях чеських та датських жінок (123) зі звичними викиднями виявлено, що HLA-DR3-фенотип асоціювався з формуванням антикардіоліпінових антитіл (аCL). Однак у популяції aCL-позитивних італійських жінок, на відміну від aCL-негативних, було виявлено HLA-DR7 антиген [13]. Антиген HLA-DR локусу DQ асоційований із генетичною схильністю до появи вовчакового антикоагулянту (LAС). HLA-DQB1*0302 (DQ8) алелі, типові для HLA-DR4 гаплотипу, асоційовані з антитілами до β2-GP-1, але вони розрізняються в різних етнічних групах. Наприклад, HLA-DPB1-локус може також відповідати за генетичну предиспозицію до виявлення антитіл до β2-GP-1 та клінічної маніфестації АФС у пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ), але цей зв’язок недостатньо доведений [32, 40]. У пацієнтів з aCL часто повторюються HLA-DR7 та HLA-DR5. У популяції британців виявили HLA-DQB1*0604/5/6/7/9-DQA1*0102-DRB1*1302 та DQB1*0303-DQA1*0201-DRB1*0701 гаплотипи та їхні компоненти, і була встановлена кореляція із синтезом антитіл до β2-GP-1, молекулярні епітопи якого можуть індукувати або реагувати з аутоімунними aPL [21].
Антипротромбінові антитіла (aPT) вперше були ідентифіковані Loeliger 1959 р. у плазмі хворих з активністю LAС. Протромбін у плазмі цих пацієнтів виявився низьким. Протягом наступних 15 років були опубліковані дані про значну кількість пацієнтів із СЧВ, у яких мали місце кровотечі, асоційовані з LAС та набутою гіпопротромбінемією. Гіпопротромбінемію вважали результатом швидкого кліренсу комплексів протромбін-aPT з циркуляції. Але aPT-антитіла виявляли і у пацієнтів з LAС без гіпопротромбінемії. У 90-х роках було доведено, що дія aPT спрямована все ж таки на такі білки плазми, як фосфоліпіди (схема 1).
Роль aPT у патогенезі тромбозів та звичних викиднів надалі невідома. Вони збільшують утворення тромбіну як на поверхні ендотеліальних клітин, так і в рідинних системах. Можливо, що ці антитіла знижують функціональну активність протеїнів (антигенів-мішеней для аPL), тобто впливають на про- та антикоагуляційний баланс, і в такий спосіб визначають ризик тромбозів у aPT-позитивних пацієнтів. Однак ризик тромбозів у пацієнтів із LAC може бути обумовлений іншими чинниками (фактор V Leiden, мутація протромбінового гена, гіпергомоцистеїнемія, підвищений рівень протромбіну у плазмі, фактор VIII, фактор Вілленбранда, знижена плазматична активність протеїнів С і S) [16].
Вовчаковий антикоагулянт (LAC) як термін був введений Feinstein та Rapaport 1972 р. і визначений як інгібітор коагуляції, котрий послаблює активацію протромбіну протромбіназою. Вперше його було виявлено у плазмі хворих із СЧВ. Пізніше LAC також встановили у багатьох пацієнтів без СЧВ та у здорових осіб. LAC – це аутоантитіла, що in vitro інгібують залежні від фосфоліпідів реакції коагуляції за відсутності специфічної інгібіції фактора коагуляції. У LAC-феномені задіяні два білки – β2-GP-1 та протромбін [54]. Цей феномен залежить від присутності аутоантитіл імуноглобуліну (Ig) типу G, Ig A-фенотипів, спрямованих або проти β2-GP-1, або проти протромбіну, або проти них обох. Їхню тромбоемболічну дію до кінця не вивчено; можливо, ці антитіла впливають на фосфоліпід-залежний антикоагуляційний шлях. Навпаки, β2-GP-1 (або анексин V, інший гіпотетичний аутоантиген для LAC) може посилювати антикоагуляційний ефект in vivo, тоді як антитіла до β2-GP-1 (чи анексину V) можуть його послаблювати [42].

Фосфоліпіди та β2-глікопротеїн-1
Фосфоліпіди – це клас полярних ліпідних компонентів клітинної мембрани. Фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, фосфорна кислота та кардіоліпін негативно заряджені, між тим як фосфатидилхолін є нейтральним, а фосфатидилетаноламін – диполярним іоном. Кардіоліпін – аніонний фосфоліпід, історично відомий як антиген для виявлення сифілісу. Він був актуальним як частина антигенної композиції разом із лецитином та холестеролом, що використовувалася Референс-лабораторією венеричних хвороб (Venereal Disease Research Laboratory, VDRL).
Фосфоліпіди відповідають тільки за збереження структури мембрани, але можуть також модифікувати функції білків, що знаходяться на клітинній поверхні. Це відіграє важливу роль у каскаді згортання крові. Їхня присутність має вирішальне значення у внутрішніх, зовнішніх та загальних шляхах коагуляції. Фосфоліпіди необхідні для активації факторів IX та X (зовнішній шлях), фактора Х (внутрішній шлях) та для перетворення протромбіну у тромбін (загальний шлях). Однак прямих доказів щодо патофізіологічної ролі aPL недостатньо, гіпотетично вважається, що аутоантитіла до фосфоліпідзв’язуючих протеїнів прямо призводять до тромботичного діатезу через вплив на реакції гемостазу, які відбуваються на аніонній фосфоліпідній мембрані in vivo (схема 2) [21, 23].
Білок β2-глікопротеїн-1 має молекулярну масу 50 кДа, є одноланцюговим поліпептидом і циркулює у плазмі крові в концентрації близько 200 мкг/мл. Набір послідовностей амінокислот в людському β2-GP-1 було виявлено за допомогою ДНК-клонування з використанням клітинної лінії гепатоми людини – лінії Hep G2. Білок складається з 326 амінокислот та 5 гомологічних доменів. Перші 4 домени мають у своєму складі 60 амінокислот із високостабільними проліном, цистином та триптофаном. П’ятий домен відрізняється карбоксильним кінцем – має 82 амінокислоти та 3 дисульфідні мостики. Фізіологічні функції β2-GP-1 стають дедалі яснішими. In vitro він зв’язує негативно заряджені молекули, такі як фосфоліпіди (кардіоліпін, фосфатидилсерин), гепарин та деякі ліпопротеїни, а також прикріплюється до клітинних мембран активованих тромбоцитів та ендотеліальних клітин. Більш імовірно, що β2-GP-1 залучений до процесу елімінації апоптичних клітин фосфатидилсеринзв’язуючим механізмом і впливає на протеїн С- та протеїн S-антикоагуляційні шляхи. β2-GP-1 також впливає на метаболізм ліпопротеїнів за допомогою промоції виведення окислених продуктів, таких як окислені ліпопротеїни низької щільності (oxLDL) [22].
Вільний, або мономерний β2-GP-1 має відносно низький афінітет до негативно заряджених фосфоліпідів. Анти-β2-GP-1 антитіла можуть перехресно збільшувати утворення комплексів β2-GP-1/фосфоліпід, підвищуючи афінітет у 100 разів.
А чи може мати місце перехресна активація протромботичних механізмів?
Пропонується наступна модель високої активації тромбоцитів анти-β2-GP-1-антитілами. Анти-β2-GP-1-антитіла зв’язують дві молекули β2-GP-1, що викликає конформаційні зміни. Ця інтеракція підвищує афінітет димерного β2-GP-1 до поверхневих фосфоліпідів клітини і білок-зв’язуючих ділянок. β2-GP-1 може взаємодіяти з клітинним поверхневим рецептором до LDL, аполіпопротеїн Е-рецептором 2 (apoER2). Це зумовлює фосфорилювання apoER2, що супроводжується фосфорилюванням p38 MAP-кінази та синтезом тромбоксану А2, що може зрушити гемостатичний баланс у протромботичний бік, збільшуючи ризик виникнення тромбозів та атеросклерозу у пацієнтів із циркулюючими анти- β2-GP-1-антитілами [14, 29, 30].
β2-GP-1 може взаємодіяти з іншими ліпідними молекулами з формуванням потенційного патогенного комплексу. Окислена модифікація LDL відіграє центральну роль в атерогенезі. Доведено, що β2-GP-1 зв’язує oxLDL, а не нативні LDL, ініціюючи формування дисоціабельного електростатичного комплексу, внаслідок чого утворюється більш стабільний комплекс із ковалентними зв’язками [31]. Як доповнення до цього, перекисне окислення ліпідів (оксидативний стрес) є спільним і для СЧВ, і для АФС; і в таких пацієнтів виявлено «стабільні» циркулюючі комплекси β2-GP-1/oxLDL. Оскільки oxLDL є високо прозапальними, нестабільними і коротко живучими у циркуляції, ми висуваємо гіпотезу, що β2-GP-1, зв’язуючи їх, нейтралізує і сприяє їхньому виведенню. Хронічний «оксидативний стрес» може перемогти цей фізіологічний механізм і стати проатерогенним. Ми показали, що oxLDL та β2-GP-1/oxLDL-комплекси є високоімуногенними, вони виявлені у хворих на СЧВ, системну склеродермію та АФС. Переважання рівня Ig G анти-β2-GP-1/oxLDL-антитіл було у 92% пацієнтів із тотальним (артеріальним + венозним) тромбозом при АФС; у 89% – при артеріальному тромбозі і у 77% – при венозному тромбозі [27]. Доведено, що оxLDL, антитіла проти оxLDL та антианексинові антитіла А5 асоційовані з клінічними проявами раннього АФС. Антианексинові антитіла А5 ізотипу Ig G асоційовані зі звичними викиднями, а анти-оxLDL-антитіла – з артеріальними тромбозами, такими як міокардіальні інфаркти при ранньому АФС [2, 39].

Антифосфоліпідний синдром
Що таке АФС? Вважається, що ця хвороба має мультифакторну етіологію, тобто її розвиток залежить від генетичних чинників та чинників навколишнього середовища. До них належать також Т-клітиннозалежне запалення у тканинах і аутоантитіла [60].
АФС також характеризується широким спектром тромботичних подій і продукцією надзвичайно різноманітної групи антитіл. Ці аутоантитіла зв’язують фосфоліпіди за наявності або відсутності кофакторів, особливо β2-GP-1, до якого також утворюються аутоантитіла [4, 24].
aPL належать до сімейства Ig G, Ig M, Ig A або комбінують ці ізотипи. У клінічній практиці обидва Ig G- і M-aCL та LAС становлять стабільний та стандартизований тест для діагностики АФС [17, 21].
Доведено, що звичні викидні трапляються у жінок із наявними «загальними» aPL-aCL, антитілами проти фосфатидилсерину (aPS) та у присутності або відсутності LAC [51].
Взагалі вважається, що клінічно важливі aPL мають афінітет до фосфоліпідів, а особливо – до β2-GP-1. Серед aPL найбільше досліджено aCL та LAC. Доведено, що на втрату вагітності дужче впливають aCL за відсутності LAC [34]. Якщо у пацієнток виявляються інші аутоантитіла – наприклад антиядерні (ANA) та антитіла до двоспіральної ДНК (dsDNA), – вони є негативними предикторами збереження вагітності. Це відображено в гіпотезі Gleicher and el-Roeiy (1988) – у пацієнток із підвищеною схильністю до викиднів виявлено ряд аутоантитіл, що свідчить про широко розповсюджену імунну відповідь у таких осіб. Можливо, наявність aCL за відсутності LAC, але у присутності інших аутоантитіл може бути маркером тенденції до аутореактивності даного організму, а це є поганим прогнозом для вагітності. Щодо класу прогностично небезпечних aCL, думки дослідників розходяться. Одні вважають негативною для вагітності наявність aCL класу Ig М [34], а інші – Ig G [28]. Існують дані, що викидні можуть відбуватися у жінок з негативним рівнем aCL, але з позитивним показником aPS [58].
Синтез патогенних aPL може бути зумовлений екзогенними антигенами. Інфекції можуть бути одним із механізмів, що посилює ризик розвитку АФС. У деяких моделях на мишах імунізація Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae або правцевим токсином обумовлювала синтез антитіл проти β2-GP-1. Введення цих антитіл вагітній миші спричиняло АФС, включаючи тромбоцитопенію, подовження тромбопластинового часу та підвищення ризику втрати плода. Інфікування ВІЛ, вірусними гепатитами типів А, В, С, вірусом Епштейна-Барр та парвовірусом В-19 також асоційоване з утворенням aCL-антитіл, більшість з яких є кофактор-незалежними, тобто β2-GP-1-незалежними. Спосіб, за допомогою якого інфекції впливають на β2-GP-1-антитіла, може грунтуватися на молекулярній мімікрії [9, 25]. В-лімфоцити пам’яті «зіштовхуються» не тільки з вірусом Епштейна-Барр, але і з іншими мікроорганізмами. Їхні антигенні епітопи можуть «мімікрувати» β2-GP-1. Це, у свою чергу, стимулює аутоімунний процес, тобто інфекції можуть викликати синтез aPL [6]. Надзвичайно відповідальною є диференційна діагностика між пацієнтами з АФС та особами, які мають aPL при захворюваннях інфекційної етіології. Також aPL з’являються при малярії, краснусі, інфекційному паротиті, ВІЛ, бактеріальному сепсисі, туберкульозі, тифі, інфекціях, зумовлених Mycoplasma pneumoniae, Varicella zoster, та бореліозі. Неспецифічно ці антитіла можуть виявлятися у хворих, які лікувалися ферітоїном, гідралазином, прокаїнамідом, гуїнідином чи стрептоміцином, а також деякими контрацептивними гормональними препаратами [61].
АФС діагностується, якщо виявляються LAС та/або позитивні β2-GP-1-залежні aCL. aCL або aPL можуть порушувати процеси імплантації, плацентації та ранній розвиток ембріона. Згідно із критеріями Sapporo, позитивні результати на aPL необхідно отримати як мінімум двічі. Таким пацієнткам пропонується лікування низькими дозами аспірину та гепаринова терапія. За такою вагітністю потрібно наглядати. Ультрасонографію слід проводити два рази на тиждень протягом вагітності. Якщо діагностовано викидень, необхідно провести розширений кюретаж та каріотипування абортивного матеріалу [5, 10, 19, 45, 52].

Патогенетичні механізми опосередкованої антифосфоліпідними антитілами втрати вагітності
Тромбози
Прокоагулятивний стан aPL індукують завдяки наступним процесам:
• Ig G-фракція у позитивних на LAС пацієнтів суттєво підвищує синтез тромбоксану в порівнянні з нормальним Ig G;
• aPL здатні заміщувати анексин V (антикоагулятивний білок) на клітинах трофобласту та ендотелію і тим самим активувати каскад коагуляції. Окрім того, змінюючи експресію аніонних ліпідів на мембранах, вони індукують апоптоз ендотеліальних клітин пупкових вен.
Подібний до АФС механізм описаний при спадковій тромбофілії, пов’язаній із фактором V Leiden та різних типах гіпергомоцистеїнемії.
Дефекти плацентації
aPL можуть пошкоджувати трофобласт механізмами, незалежними від тромбозів, впливаючи на його диференціювання та дозрівання. Зв’язуючись із клітинами трофобласту, вони викликають пряме пошкодження клітин, апоптоз, інгібіцію проліферації та формування синцитію, зменшують синтез хоріонічного гонадотропіну, спричиняють дефектну плацентацію. Анти-β2-GP-1-антитіла суттєво інгібують синтез клітинами трофобласту хоріонічного гонадотропіну, індукованого гонадотропними рилізинг-гормонами, та призводять до пертурбації в мембранах, передаючи сигнали в середину клітини (через РНК). Це також є причиною дефективної плацентації.
Місцеве запалення
Оскільки нормальна вагітність забезпечується рівновагою між про- та антизапальними медіаторами, гостре запалення є вкрай небезпечним. Антифосфоліпідні антитіла зумовлюють його, проникаючи в децидуальну оболонку матки і спричиняючи міграцію нейтрофілів, швидке підвищення синтезу туморнекротизуючого фактора α (TNF-α) та утворення С5а компонента комплементу [3, 33, 62].
В-клітинно-індукована аутоімунізація
Останніми роками обговорюється роль В-лімфоцитів у розвитку АФС [5, 26, 55]. Існує думка, що активізаційний процес опосередковується імуноглобуліновими рецепторами на поверхнях В-клітин. Ранні концепції активації були сфокусовані на здатності В-лімфоцитів продукувати аутоантитіла, але сьогодні доведено, що В-лімфоцити мають ще й інші функції (координація міграції Т-лімфоцитів [диференціація Т-хелперів 2-го порядку], продукція специфічних цитокінів [IL-4, γ-інтерферон] та вплив на дендритні клітини [регуляція продукції ними IL-10]), частина з яких також призводить до аутоімунізації. Завдяки цьому АФС також можна вважати моделлю В-клітинно-індукованої аутоімунізації [60].
В-лімфоцити, що експресують CD5, задіяні в розвитку АФС. Трансмембранний глікопротеїн CD5, експресований на нечисленній популяції циркулюючих В-лімфоцитів, які отримали назву В1, у порівнянні з типовими В2-клітинами. Рівень месенджерної РНК цієї молекули був нижчим у В-лімфоцитах у порівнянні з Т-лімфоцитами. У межах В1-популяції розрізняють В1а та В1b клітини. В1b мають на своїй поверхні CD5, але нічим іншим не відрізняються від В1а. Велика кількість клітин В1а виявлена у пацієнтів з ревматоїдним артритом, СЧВ та первинним синдромом Шегрена; також спостерігалася їхня кореляція з рівнями Ig М антифосфоліпідних антитіл [38, 57].

Лабораторна діагностика антифосфоліпідного синдрому
Діагностику АФС проводять пацієнтам із тромбозами або жінкам зі звичними викиднями. Першопричиною пошуку aCL має слугувати результат коагуляційного тесту.
Лабораторні критерії АФС:
• LAС;
• aCL;
•  антитіла проти β2-GP-1 (анти-β2-GP-1) ізотипів Ig G та/або Ig M.
До того ж наявність LAС не є обов’язковою, для підтвердження діагнозу необхідне підвищення рівня aCL та антитіл проти β2-GP-1.
Важливим є поділ пацієнтів з АФС на такі категорії:
• I – наявність більше одного лабораторного критерію;
• IIa – наявні тільки LAС;
• IIb – визначаються лише aCL;
• IIc – виявляються тільки анти-β2-GP-1.
Інтерпретація профілю aPL:
1. Позитивний LAС, негативні aCL, негативні анти-β2-GP-1 – низький ризик тромбозів.
2. Негативний LAС, позитивні aCL, негативні анти-β2-GP-1 – можливість розвитку СЧВ або іншої аутоімунної хвороби як чинників ризику венозних чи артеріальних тромбозів. aCL як такі не є чинником утворення тромбозів.
3. Негативний LAС, негативні aCL, позитивні анти-β2-GP-1 – асоціація з тромбозами тільки у деяких пацієнтів.
4. Негативний LAС, позитивні aCL, позитивні анти-β2-GP-1 (особливо наявність ізотипів Ig G даних антитіл) можуть свідчити про наявність інфекційних антигенів чи аутоімунної хвороби. Загалом із тромбозами пов’язані aCL профілю Ig G, особливо у випадку завмерлої вагітності.
5. Позитивний LAС, позитивні aCL, позитивні анти-β2-GP-1 – підвищений ризик тромбозів і пов’язаних з ними ускладнень.
До опосередкованих лабораторних критеріїв АФС при спонтанних викиднях відносяться:
• скорочення активного тромбопластинового часу;
• скорочення активності фактора XII;
• підвищення активності NК-клітин;
• активація системи комплементу та підвищення рівнів С3 та С4;
• переважання активності Th1 над Th2;
• результати бактеріологічного посіву, що свідчить про бактеріальний вагіноз.
Зазначений комплекс лабораторних досліджень можна рекомендувати як найоптимальніший [4, 41, 47, 53].
Лабораторне визначення антитромбінових антитіл при АФС має клінічне значення. Антитіла проти фосфатидилсерин-протромбінового комплексу (aPS/PT) є у більшій мірі асоційованими з клінічними проявами АФС та наявністю LAС, ніж загальні антитромбінові антитіла. Антитіла до інших фосфоліпідів, таких як фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін, фосфатидилхолін, фосфатидилгліцерол, фосфатидилінозитол, можуть також бути причетними до непліддя [10, 52].

Лікування антифосфоліпідного синдрому у вагітних
На основі механізмів дії aPL сформовано такі два напрямки лікування.
Гальмування синтезу антитіл за допомогою глюкокортикостероїдів та довенно введених імуноглобулінів
Застосовують два протоколи лікування – ацетилсаліцилову кислоту (АСК) + глюкокортикостероїди та АСК + гепарин. Ефективність лікування становить 75%. У разі застосування глюкокортикостероїдів відмічається більше ускладнень (діабет, гіпертензія, передчасний розрив плодових оболонок, передчасні пологи).
У жінок із кількома викиднями в анамнезі, а також у вагітних із тромбоцитопенією, окрім АСК та гепарину, застосовують довенні імуноглобуліни – зазвичай вводять 0,4 г/кг протягом 5 днів на місяць.
Оскільки викидень часто трапляється в результаті патологічної імунної або запальної відповіді, застосування внутрішньовенних імуноглобулінів (IVIg) впливає на:
• цитокіни (IVIg інгібують синтез прозапальних цитокінів IL-1β, IL-3, IL-6, TNF-α та перешкоджають їхньому проникненню до плода через плаценту);
• NK-клітини (IVIg пригнічують їхню кілерну активність);
• розвиток прееклампсії (IVIg діють як антикоагулянти);
• антитіла (IVIg нейтралізують патогенні аутоантитіла, блокують зв’язування антитіл із рецепторами на макрофагах, інгібують синтез антитіл);
• Т- та В-лімфоцити (IVIg модулюють їхні ефекторні функції, підвищують кількість супресорних Т-лімфоцитів);
• віруси та бактерії, що провокують розвиток АФС (IVIg властива противірусна та антибактеріальна активність);
• комплемент (IVIg інгібують систему комплементу).
Разом із тим можливі ускладнення лікування імуноглобулінами – алергічні та судинні реакції. Також слід зазначити, що лікування IVIg досить дорого коштує. У клінічних дослідженнях, де використовували АСК, IVIg та плацебо, позитивного результату досягнуто у 86% жінок із загрозою викидня у порівнянні з нелікованими. Ураховуючи всі позитивні ефекти IVIg, його можна рекомендувати жінкам зі звичними викиднями імунної етіології [8, 43, 50].
Застосування антикоагуляційних ліків (АСК, гепарину) для попередження тромбозів у судинах плаценти
Потенційний ризик лікування вагітних АСК – вроджені вади та кровотечі у новонароджених і вагітних. Малі дози АСК (< 150 мг/доб) у порівнянні з високими (> 1500 мг/доб) є безпечнішими. Низькофракціонований гепарин рекомендують: для лікування у дозі 0,5-1 Од/мл, для профілактики – 0,2-0,4 Од/мл.
У терапії вагітних з АФС і тромбозами глибоких вен чи аорти застосовують такі препарати: еноксипарин 1 мг/кг або 30-80 мг двічі на день; надропарин 0,4 мл двічі на день; дельтапарин 5000 Од двічі на день. Лікування слід розпочати з моменту діагностики вагітності і не пізніше ніж на 7-му тижні вагітності [11, 15, 20, 43].

Висновки
1. Аутоімунні хвороби можуть впливати на репродуктивну функцію жінок, вагітність також може спровокувати маніфестацію аутоімунної хвороби. При цьому стверджувати однозначно, що є первинним, а що вторинним, складно.
2. Наявність антикардіоліпінових антитіл не обов’язково корелює з жіночим непліддям чи з викиднями, і лікування в цьому випадку не показове. Спонтанні викидні не завжди є результатом аутоімунного ефекту, однак в їхньому патогенезі може бути задіяна патологія термінальних спіральних артерій як основного ускладнення наявності антикардіоліпінових антитіл.
3. Для прогнозування репродуктивних перспектив у жінок з аутоімунними хворобами потрібна інтеграція лабораторних та клінічних даних, тобто створення мультидисциплінарного комплексу – алгоритму необхідних обстежень [12, 36, 37, 46].


Література
1. Balasch J. Antuphospholipid antibodies: a major advance in the management of recurrent abortion. Autoimmunity Reviews 2004; 3: 228-233.
2. Becarevic M., Singh S., Majkic-Singh N. Oxidized LDL, anti-oxidized LDL and anti-annexin A5 in primary antiphospholipid syndrome. Clin. Lab. 2008; 54: 97-101.
3. Bellver J., Soares S.R., Alvares C. et al. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Human Reproduction 2008; 23: 278-284.61.
4. Bertolaccini M.L., Khamashta M.A. Laboratory diagnosis and management challenges in the antiphospholipid syndrome. Lupus 2006; 15: 172-178.
5. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2008; 22: 107-20.
6. Blank M., Asheron R.A., Cervera R. Shoenfeld Y. Antiphospholipid syndrome infectious origin. Journal Clin. Immunol. 2004; 24: 12-23.
7. Carbonne B., Lejeune V. Treatment of recurrent spontaneous abortion associated with the antiphospholipid antibody syndrome. Gynecologie Obstetrique and Fertilite 2003; 31: 789-793.
8. Carp H.J.A., Sapir T., Shoenfeld Y. Intravenous Immunoglobulin and Recurrent Pregnancy Loss. Clinical Revievs in Allergy and Immunology 2005; 29: 327-332.
9. Carp H.J.A. Autoantibodies and pregnancy loss / Autoantibodies. Y. Shoenfeld, E. Gershwin, P.L. Meloni (eds). – Elsevier. 2007. – P. 809-814.
10. Carp H.J., Shoenfeld Y. Anti-phospholipid antibodies and infertility. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007; 32: 159-161.
11. Cervera R., Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome / Lupus 2004; 13: 683-687.
12. Cervera B., Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Hum. Reprod. Update 2008; 14: 359-366.
13. Christiansen O.B., Ulcova-Gallowa Z., Mohapeloa H., Krauz V. Studies on association between human leukocyte antigen (HLA) class II alleles and antiphospholipid antibodies in Danish and Czech women with recurrent miscarriages // Hum. Reprod. 1998. – Vol. 13. – № 6. – P. 3326-3331.
14. De Groot P.G., Dersken RHWM. Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome // J. Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 3. – № 7. – P. 1854-1860.
15. Gall M., Barbui T. Antiphospholipid syndrome: definition and treatment. Seman. Thromb. Hemost. 2003; 29: 195-204.
16. Galli M. Phospholipid autoantibodies (non-anticardiolipin) – anti-protrombin antibodies // Autoantibodies. Y. Shoenfeld, E. Gershwin, P.L. Meloni (eds). – Elsevier. 2007. – P. 747-753.
17. Harris E.N., Gharavi A.E., Boey M.L. Anticardiolipin antibodies: Detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus // Lancet. 1983. – № 4. – P. 1211-1214.
18. Horne A.W., Alexander C.I. Recurrent miscarriage. Journal Fam. Plann. Reprod. Health Care 2005; 31: 103-107.
19. James A.H., Brancazio L.R., Price T. Aspirin and reproductive outcomes. Obstet. Gynecol. Sury. 2008; 63: 49-57.
20. Jerzak M., Rechberger T., Baranowski W., Semczuk M. Immunotherapy as an effective treatment of recurrent spontaneous abortion-own experience. Ginecol. Pol. 2003; 74: 1107-1111.
21. Khamashta M.A., Bertolaccini M.L. Anticardiolipin antibodies / Autoantibodies. Y. Shoenfeld, E. Gershwin, P.L. Meloni (eds). – Elsevier. 2007. – P. 741-745.
22. Kobayashi K., Kishi M., Atsumi T. et all. Circulating oxidized LDL forms complexes with b2-glicoprotein 1: implication as an atherogenic autoantigen // J. Lipid Res. 2003. – Vol. 44. – № 6. – P. 716-726.
23. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C. et all. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events inpatients with ischemic stroke // JAMA. 2004. – Vol. 291. – № 5. – Р. 576-584.
24. Li Z., Krilis S.A. Anti-beta (2)-glicoprotein I antibodies and the antiphospholipid syndrome. Autoimmun. Rev. 2003; 2: 229-234.
25. Lieby P., Soley A., Knapp A.M. et al. Memory B cells producing somatically mutated antiphospholipid antibodies are present in heathly individuals. Blood. 2003; 102: 2459-2465.
26. Lipsky P.E. Systemic lupus erythemathosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat. Immunol. 2001; 2: 764-766.
27. Lopez L.R, Simpson D.F., Hurley B.L., Matsuura E. OxLDL / b2GP1 complexes and autoantibodies in systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis and antiphospholipid syndrome. Patogenic implications for vascular involvement // Ann. NY. Acad. Sci. 2005. – Vol. 1051. – P. 313-322.
28. Lynch A., Marlar R., Murphy J. et al. Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome. A prospective study. Ann. Intern. Med. 1994; 120: 470-475.
29. Matsuura E., Dier K.J., Lopez L.R. b2-glicoprotein I autoantibodies / Autoantibodies. Y. Shoenfeld, E. Gershwin, P.L. Meloni (eds). – Elsevier. 2007. – P. 687-693.
 30. Matsuura E., Igarashi Y., Yasuda T., Triplett D.A., Koike T. Anticardiolipin antibodies recognize b2-glicoprotein-1 structure altered by interacting with an oxygen-modified solid-phase surface // J. Exp. Med. 1994. – Vol. 179. – № 6. – P. 457-462.
31. Matsuura E., Lopez L.R. Are oxidized LDL / b2-glicoprotein-1 complexes pathogenic antigens in autoimmune-mediated atherosclerosis? // Clin. Dev. Immunol. 2004. – Vol. 11. – № 1. – P. 103-111.
32. McInyre J.A., Wagenknecht D.R., Faulk W.P. Antiphospholipid antibodies: Discovery, definitions, detection and disease // Progr. Lip. Res. 2003. – Vol. 42. – № 1. – P. 176-237
33. Meroni P.L., Gerosa M., Raschi E. et al. Updating on the Pathogenic Mechanisms 5 of the Antiphospholipid Antibodies-Associated Pregnancy Loss. Clinic. Rev. Allerg. Immunol. 2008; 34: 332-337.
34. Nielsen H.S., Christiansen O.B. Prognostic impact of anticardiolipin antibodies in women with recurrent miscarriage negative for the lupus anticoagulant. Human Reproduction. 2005; 20: 1720-1728.
35. Oliver-Minarro D., Sanches-Ramon S., Rodrigues-Mahou M. et al. Isolated type 5 antimitochondrial autoantibodies are associated with a history of thrombocytopenia and fetal loss. Fertility and Sterility. 2007; 87: 17-18.
36. Opatrny I., David M., Kahn S.R. et al. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J. Rheumatol. 2006; 33: 2214-2221.
37. Ornov A., Chen L., Silver R.M., Miller R.K. Maternal autoimmune diseases and immunologically induced embryonic and fetoplacental damage. Birth Defects Res. Clin. Mol. Teratol. 2004; 70: 371-381.
38. Paglieroni T.G., Waed J., Holland P.V. Changes in blood CD5 (B1a) B-cell populations and autoantibodies following blood transfusion. Transfusion. 1995; 35: 189-198.
39. Peluso G., Morrone G. Antiphospholipid antibodies and recurrent abortions: possible pathogenetic role of annexin A5 investigated by confocal microscopy. Minerva Ginecol. 2007; 59: 223-229.
40. Pengo V., Ruffati A. Lupus anticoagulant testing / Autoantibodies. Y. Shoenfeld, E. Gershwin, P.L. Meloni (eds). – Elsevier. 2007. – P. 733-739.
41. Pengo V., Ruffatti A. Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome. Reumatismo. 2007; 59: 187-191.
42. Pengo V., Ruffati A. Lupus anticoagulant testing. Autoantibodies. Y. Shoenfeld, E. Gershwin, P.L. Meloni (eds.).– 2007: 733-739.
43. Perrocone R., De Carolis C., Kroegler B. et al. Intravenous immuniglobulins therapy in pregnant patients affected with systemic lupus erythematosus and recurrent spontaneous abortion. Rheumatology (oxford) 2008; 47: 646-651.
44. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X., Harris E.N. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular celladhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1 and P-selectin // Circ. Res. 2001. – Vol. 88. – № 5. – P. 245-250.
45. Pierangeli S.S., Harris E.N. A quarter of a century in cardiolipin antibody testing and attempted stendardization has led to here, which is. Semin. Thromb. Hemost. 2008; 34: 313-328.
46. Rote N.S., Stetzer B.P. Autoimmune disease as a cause of reproductive failure. Clin. Lab. Med. 2-3; 23: 265-293.
47. Sasaki S., Murase T., Yamamoto T. Changes of complement in recurrent abortion and pregnancy loss with antuphospholipid antibody positive. Nihon Rinsho Meneki Gakai Kaishi 2006; 29: 372-377.
48. Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 2: CD000112.
49. Shoenfeld Y., Sherer Y., Fishman P. Interleukin-3 and pregnancy loss in antiphospholipid syndrome // Scand. J. Rheumatol. Suppl. 1998. – Vol. 107. – № 4. – P. 19-22.
50. Skrzypczak J. Leczenie zespolu antyfosfolipidowego w ciazy. Polskie archiwum medycyny wewnetrznej. 2007: 117: 50-54.
51. Sugi T., McIntyre J.A. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss: treating a unique APA positive population (letters to the Editor). Human Reproduction. 2003; 18: 1553-1558.
52. Sugiura-Ogasawara M. Phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies are not useful markers for high-risk women with recurrent miscarriages. Fertility and Sterility. 2004; 82: 1440-1442.
53. Sugiura-Ogasawara M., Nozawa K., Hattori T. et al. Complement as a predictor of further miscarriage in couples wiyh recurrent miscarriages. Human Reproduction. 2006: 21: 2711-2714.
54. Thiagarajan P., Shapiro S.S. Lupus anticoagulant and antiphospholipid antibodies // Hematology / Oncology Clinics of North America. 1998. – Vol. 12. – № 6. – P. 1167-1192.
55. Tuscano J.M., Harris G.S., Tedder T.F. B lymphocytes contribute to autoimmune disease pathigenesis: current trends and clinical implications. Autoimmun. Rev. 2003; 2: 101-108.
56. Ulcova-Gallova Z., Turek J., Bibkova K. et al. Serum antibodies against annexin V and other phospholipids in women wuth fertility failure. Ceska Gynekol. 2006; 71: 200-203.
57. Velasquillo M.C., Alocer-Varela J., Alarcon-Segovia D. et al. Some patients with primary antiphospholipid syndrome have increased circulating CD5+ B cells that correlate with levels of Ig M antiphospholipid antibodies. Clin. Exp. Rheumatol. 1991; 9: 501-505.
58. Velayuthaprabhu S., Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies in women with recurrent abortion. Indian journal med. Sci. 2005; 59: 347-352.
59. Youinou P., Lydyard P.M., Mageed R.A. B cells underpin lupus immunopatology. Lupus. 2002; 11: 1-3.
60. Youinou P., Renaudineau Y. The antiphospholipid syndrome as a model for B cell-induced autoimmune diseases. Thrombosis Research. 2004; 114: 363-369.
61. Zabek J. Przeciwciala antyfosfolipidowe I antykofaktorowe – immunochemia, patomechanizmy, metody oznaczania. Pol. Arch. Mad. Wewn. 2005; 151: 60-65.
62. Zammiti W., Mtiraoui N., Kallel Ch. et al. A case-control study on the association of idiopathic recurrent pregnancy loss with autoantibodies against b2-glycoprotein I and annexin V. Reproduction. 2006; 131: 817-822.

Поділитися з друзями: