сховати меню

Імунологічні причини жіночого непліддя

А.М. Гаврилюк, доцент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького
У літературному огляді за даною темою, що пропонується вашій увазі, опрацьовані матеріали про імунозалежні причини первинного та вторинного непліддя жінок.

Імунозалежні причини первинного непліддя
Антиспермальний імунітет
Запліднення – процес, у якому сперматозоїд виконує ряд дій: капацитацію, акросомальну реакцію, зв’язування із прозорою зоною (zona pellucida, ZP), пенетрацію через неї та злиття із плазматичною мембраною яйцеклітини. Особливо важливе значення для реалізації послідовності цих процесів має група із п'яти поверхневих мембранних білків сперматозоїда, відповідальних за зв’язування із ZP. Із них найважливішими є антиген фертильності FA-1 (fertilization antigen) і білок YLR-12 (human sperm-specific peptide). Антитіла до FA-1 знаходять у сім’яній плазмі та цервікальному слизі неплідних осіб обох статей, до того ж таких, які вважалися здоровими і не мали жодних хвороб, що пояснювали б причину їхнього непліддя. Антитіла до YLR-12 було знайдено у сироватці крові та сім’яній плазмі чоловіків з імунозалежним непліддям [30].
У природних умовах організм жінки забезпечує толерантність до сперматозоїдів, однак існують фактори ризику, які викликають реакцію жіночої статевої системи на сперматозоїди. До них належать:
• місцеві інфекції статевої системи жінки – можуть призвести до розвитку імунологічної реакції на сперматозоїди, оскільки вони мають молекулярну схожість з інфекційними чинниками (хламідіями, шистосомами, мікоплазмами). Зокрема інфекція H. pylori впливає на показники фертильності інфікованих нею людей – специфічні антитіла до антигенів збудника містяться у фолікулярній рідині та вагінальному секреті всіх інфікованих жінок, а також у сім’яній рідині у понад 50% інфікованих чоловіків. Ці антитіла здатні перехресно взаємодіяти із хвостовою та перицентровою зонами сперматозоїдів і нейтралізувати їх [3];
• хворобливі стани шийки матки (ерозія, новоутворення) або хронічна тріщина – сприяють синтезу антиспермальних антитіл.
Антиспермальні антитіла впливають на репродуктивну функцію жінки наступним чином [23]:
• перехресно зв’язують антигенні детермінанти на поверхні сперматозоїда, створюючи великі агрегати клітин (аглютинація) або активують систему комплементу, яка може знищувати сперматозоїди;
• вкриті антитілами сперматозоїди можуть загущувати шийковий слиз, що гальмує їхнє проникнення у матку (кругові рухи переважають над поступальними, тобто виникає так званий shaking phenomenon);
• антиспермальні антитіла, фіксовані до голівки сперматозоїда, унеможливлюють його зв’язування і/або проникнення в яйцеклітину.
Причини жіночого непліддя можна розділити на дві групи – неможливість запліднення та невиношування плода
Антиспермальні антитіла у жінок можна визначати в різних біологічних рідинах. Для прогнозування непліддя відносно невелике значення мають антитіла, що циркулюють у периферичній крові. Антитіла, які будуть утруднювати запліднення, мігрують із периферичної крові та з’являються у фалопієвих трубах – у такому випадку запліднення можуть гальмувати навіть екстракорпоральні методи. Антиспермальні антитіла найчастіше виявляються у шийковому слизі, вони утворюються внаслідок місцевої імунної відповіді і належать до імуноглобулінів (Ig) класу А. Вкриті антитілами сперматозоїди, введені в яйцеклітину мікроманіпуляційними методами, можуть суттєво вплинути на поділ зиготи [23]. Реалізувати імунний конфлікт між жіночим організмом та сперматозоїдами можуть  не лише гуморальні імунні реакції, але й антитілозалежна клітинна цитотоксичність, антитілозалежне посилення фагоцитозу сперматозоїдів моноцитами, реакція сповільненої гіперчутливості у вигляді гальмування імплантації бластоцисти або її руйнування, виділення сперматозоїдів із сенсибілізованої порожнини матки шляхом її посилених скорочень. Виділяють кілька шляхів сенсибілізації жіночого організму на еякулят: генетично обумовлена схильність; сексуальна активність у другій фазі менструального циклу (слиз у каналі шийки матки відсутній, строма ендометрія розрихлена), що полегшує проникнення сперматозоїдів у субепітеліальний шар і забезпечує їхній контакт з імунокомпетентними клітинами; наявність інфекції (перехресне реагування, зниження вмісту інгібіторів імунної відповіді у сім’яній плазмі) [3].
Антиоваріальний імунітет
Наразі відомо, що з’єднання сперматозоїда з яйцеклітиною є прикладом найважливішого біологічного контакту. Ініціює запліднення контакт сперматозоїда та прозорої зони яйцеклітини. Остання складається з невеликої кількості глікопротеїнів, які опосередковують взаємозв’язок із сперматозоїдом, запобігають поліспермії та сприяють розвитку ембріона після імплантації. Виділяють три глікопротеїни: ZP1 (ZPВ), ZP2 (ZPА) та ZP3 (ZPС). Дослідження у жінок із непліддям показали збільшення більш ніж у два рази варіацій послідовностей генів ZP1та ZP3 [7].
Антигени блискучої оболонки яйцеклітини являють найбільший інтерес, оскільки zona pellucida – одна із найважливіших структур, що забезпечує нормальний перебіг процесів запліднення та раннього ембріонального розвитку. Антигенна мозаїка zona pellucida яйцеклітини складна, вона містить перехресно реагуючі та, можливо, видоспецифічні антигени. Антитіла проти неї (антизональні антитіла) – це один із етіологічних чинників непліддя імунного генезу у жінок. При цьому встановлено, що у жінок з імунозалежним непліддям не існує одночасно антитіл проти zona pellucida та антиспермальних антитіл. Імовірно, що ці два типи антитіл беруть участь у конфлікті «чоловік-жінка» в різних випадках та за різних умов [3]. Визначення антитіл проти прозорої зони яйцеклітини є досить складним з етичних міркувань, оскільки застосування людських ооцитів як діагностичного матеріалу неможливе. Прозора зона має сильний електростатичний заряд, є пористою і може зв’язувати навіть ті комплекси антиген-антитіло, котрі не містять антитіл проти антигенів прозорої зони. У 2,5-5,6% неплідних жінок виявляються антитіла проти антигенів прозорої зони, присутність яких при заплідненні може гальмувати процес зв’язування сперматозоїда та яйцеклітини [23].
Було доведено, що аутоантитіла, отримані в експерименті на мишах внаслідок імунізації антигеном ZP3, виконують посередницьку роль в індукції запальної реакції в яєчнику, а цитотоксичний ефект проти функціональних яєчникових фолікулів здійснюють інфільтруючі тканину прозапальні Т-лімфоцити [26, 36].
Яєчник може бути мішенню аутоімунної атаки при різних патологічних станах, у тому числі при органоспецифічних та системних аутоімунних хворобах. Клінічно це найчастіше виявляється передчасним згасанням функції яєчників, але внаслідок антиоваріальної аутоімунної відповіді можуть розвинутися і такі хвороби, як синдром полікістозних яєчників та ендометріоз [8, 12].
У першому повідомленні щодо синдрому передчасного виснаження яєчників (premature ovarian failure, POF) йшлося про його зв’язок із аутоімунними хворобами наднирників та стосувалося виявлення у таких пацієнток антитіл до різних типів стероїд-продукуючих клітин наднирника, яєчок, плаценти та яєчника, що отримали загальну назву «антитіла до стероїдних клітин» (SCA) [35]. На сьогоднішній день завдяки упровадженню новітніх лабораторних технологій вдалося довести, що при синдромі передчасного виснаження яєчників аутоантитіла фіксуються в різних гістологічних компартментах яєчника і спрямовані проти різних його тканинних елементів та стероїдогенних ферментів, наприклад 21-гідроксилази та 3-β-гідроксистероїддегідрогенази (асоційовані з HLA-DQB1). При аутоімунних хворобах яєчника підтверджуються комплексні дефекти регуляції імунної системи. Так, у пацієнток із синдромом передчасного виснаження яєчників спостерігаються підвищені рівні лімфоцитів CD4+, співвідношень лімфоцитів CD4+/CD8+ та CD19+/CD5+ (відповідальні за аутоімунітет В2-лімфоцити); у 35-50% жінок виявлено активовані Т-лімфоцити, що мали на собі високу експресію молекул головного комплексу гістосумісності (major histocompatibility complex, MHC) класу II, особливо антигенів HLA-DR [13].
При синдромі передчасного згасання функції яєчників і стійкому неплідді поверхневі молекули на гранульозних лютеїнізуючих клітинах є важливим джерелом антигенів та розвитку антиоваріального імунітету [37].
Передчасне згасання функції яєчників – це первинний прояв їхньої недостатності, що зустрічається у жінок до 40 років. Цей синдром вважається незворотнім, хоча мали місце випадки спонтанної ремісії та вігітності у пацієнток [22, 27, 28]. У таких хворих знайдено гетерогенні антитіла, дія яких спрямована проти різних структур тканини яєчника, що призводить до передчасного гальмування функції гонад. На розвиток синдрому передчасного згасання функції яєчників впливають генетичні, ферментативні, інфекційні, ятрогенні чинники, наприклад хіміо- та радіотерапія [19]. Однією із патогенетичних причин синдрому вважають прискорений апоптоз пірамідальних клітин, що впливає на зменшення їхнього числа та вичерпання пулу [7]. Як пухирцева, так і безпухирцева форми синдрому передчасного виснаження яєчників можуть мати аутоімунний генез. Це підтверджується тим, що цей синдром часто співіснує із такими хворобами, як тиреоїдит, аутоімунний тиреоїдит, хвороба Грейвса, інсулінозалежний діабет, множинний склероз, ревматоїдний артрит [20]. У пацієнток із синдромом передчасного виснаження яєчників виявлено аутоантитіла проти антигенів ендокринних залоз (щитоподібна, підшлункова залози, наднирники), антитіла, що інтерферують із рецептором для гонадотропінів, а найголовніше – антитіла проти тканинних елементів яєчника [27].
Синдром полікістозних яєчників (polycystic ovarian syndrome, PCOS) клінічно проявляється припиненням менструацій, а згодом зникненням овуляції та гірсутизмом. У ході обстеження жінок із цим синдромом у 50% із них виявлено антитіла проти зернистих клітин та/або інших елементів яєчника, а також інфільтрацію тканини яєчника лімфоцитами [24, 38]. При цьому встановлено зв’язок між рівнем цих антитіл та появою кіст яєчника. Вважається, що продукція аутоантитіл пов’язана із запальною реакцією, при якій відбувається надмірний синтез цитокінів, та експресією відповідних антигенів MHC класу II [12]. Дослідженнями останніх років доведено, що антиоваріальні антитіла не мають великого значення у патогенезі синдрому полікістозних яєчників, проте підтверджено наявність органонеспецифічних гетерогенних антитіл [33]. Сьогодні цей синдром вважають генетично детермінованим (CYP 17A ген, що кодує P450c-17α-фермент, та CYP 11A ген, який кодує метаболізм ферменту P450, ген інсуліну та варіанти VNTR-послідовностей) [25]. Окрім того, що цей синдром вважають метаболічною аберацією, його розвиток пов’язують зі зростанням рівня імунологічних факторів, характерних для хронічного запального процесу (інгібітор активатора плазміногену PAI-1, С-реактивний білок, ендотелін-1, молекули клітинної адгезії sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin) [10].
Останніми роками з’явилися праці щодо ролі сенсибілізації до прогестерону при звичному невиношуванні, тобто підтверджена участь антитіл до прогестерону у процесах імплантації, формуванні трофобласту та розвитку вагітності [2].
У хворих на ендометріоз клітинні імунні чинники разом із цитокінами також впливають на фертильність і можуть призвести до стерильності. Дослідження співвідношення між кількостями субпопуляцій Т-лімфоцитів та цитокінами у перитонеальній рідині та сироватці крові таких хворих показало, що рівні інтерлейкіну (IL) 6-го типу та лімфоцитів CD8+ і CD11в- у перитонеальній рідині були суттєво підвищеними, що свідчить про важливу роль специфічної імунної відповіді при ендометріозі [14].

Імунозалежні причини вторинного непліддя
Звичний спонтанний викидень – це щонайменше третій за чергою викидень до 24 тиж вагітності. Серія викиднів після першої доношеної або недоношеної вагітності вважається так званим вторинним синдромом. Імунологічні причини звичних викиднів грунтуються на кількох гіпотезах. Класичними є такі гіпотези:
1. Блокуючі антитіла, які розпізнають плодові антигени батьківського походження, розташовані на поверхні зародка. Ці антитіла мають обмежену здатність зв’язувати комплемент і фіксуються на поверхні трофобласта, не викликаючи його пошкодження, а, навпаки, захищаючи його від атак реактивних лімфоцитів проти антигенів батьківського походження. Так звaні блокуючі антитіла, наявні у периферичній крові,  також мають здатність блокувати змішану культуру материнсько-батьківських лімфоцитів. Ефективність блокуючого впливу цих антитіл знижується при наявності контакту імунної системи жінки зі сперматозоїдами багатьох чоловіків. Вважається, що відсутність блокуючого фактора може виникати у результаті наявності спільних HLA-антигенів у батьків (імітація родинних шлюбів), через що не відбувається індукції захисної маткової реакції на плід, а здійснюється модуляція власної (потенційно шкідливої) імунної відповіді проти алотрансплантата, яким у певному розумінні є плід. Помічено тенденцію до виявлення спільних алелей HLA 1-го і 2-го класів у парах, у яких жінки мали звичні викидні [1, 3].
2. Небезпека ідентичності (гомозиготизму) антигенів HLA у матері та плода для виживання останнього. Існують також дані про те, що у разі звичних викиднів потрібно шукати зміни не тільки в межах MHC, але й у генах, поєднаних із MHC або локалізованих у близькому сусідстві із цією системою. Проте у синцитіотрофобласті відсутня експресія молекул HLA. Дослідження вказують на роль так званого комплексу TLX, що мав би бути чимось подібним до комплексу гістосумісності для трофобласта. Згідно із цією гіпотезою, якщо мати та батько мають однаковий комплект антигенів TLX, зародок не виявляє достатньої імуногенності, щоб індукувати захисну імунну відповідь з боку матки.
В обох концепціях підставою для запобігання спонтанних викиднів є стимуляція охоронних чинників у сироватці матері, які блокують реактивність маткових лімфоцитів, скерованих проти алотрансплантата [23].
Однією із основних причин звичного невиношування є наявність у пацієнток органоспецифічних або системних аутоімунних хвороб. Вироблення антитіл у людини характеризується статевим диморфізмом, при цьому у жінок схильність до продукції аутоантитіл є підвищеною. Встановлено, що на розвиток В-лімфоцитів впливають статеві гормони стероїдного генезу. Введення естрогенів в експерименті на мишах призводило до посилення синтезу аутоантитіл без змін загальної кількості В-лімфоцитів [3].
Окрім слабкої модуляції маткової імунної відповіді, причиною викиднів можуть слугувати аутоімунні реакції з боку матері, а особливо наявність так званих антифосфоліпідних антитіл. Ці антитіла можуть порушувати реакції, пов’язані із системою згортання крові, що може викликати тромбоутворення у плаценті чи її передчасне відшарування [31].
Саме аутоімунні реакції, обумовлені антифосфоліпідними, антитиреоїдними, антинуклеарними, антиспермальними та антиоваріальними антитілами, є однією з основних причин непліддя імунного генезу [3].
Крім розглянутих типів аутоантитіл, що впливають на процес запліднення і зумовлюють непліддя імунного генезу, існує ще ряд розчинних та клітинно-асоційованих молекул із потенційною антифертильною активністю: HLA-антигени, інтегрини, цитокіни, ендометріальні фактори адгезії, муцини (зокрема MUC-1), лейкоз-інгібуючий фактор (leukemia inhibitory factor, LIF) [3].
За останні роки, завдяки розвитку новітніх лабораторних технологій, ученим вдалося виявити порушення регуляції імунної відповіді жінки, що спричинюють непліддя.
Серед них виділяються такі:
1. Зміна функцій та фенотипів натуральних кілерних клітин. Натуральні кілери (natural killer, NK) – це клітини вродженого імунітету, які експресують на своїй поверхні антигени CD16, CD56 та низькоафінний рецептор до Ig G, що відповідає за антитілозалежну клітинну цитотоксичність. Існує дві популяції NK-клітин: CD56 dim (високоцитотоксичний) та CD56 bright (має малу цитотоксичність через продукцію імунорегуляторних цитокінів). Ранньою поверхневою молекулою активації NK-клітин є CD69. Також NK-клітини експресують різні рецептори, що інгібують (killer cell immunoglobulin-like receptors, KIRs) або активують (killer cell activating receptors, KARs) кілерну активність та розпізнають HLA-антигени сублокусу G на трофобласті [29, 32]. У здорової вагітної у периферичній крові містяться NК-клітини (CD56 dim CD16+), а в матковому кровообігу – так звані маткові u-NK (uterine NK) клітини (CD56 bright CD16-) [21]. Виявлено, що у жінок порушення імплантації були асоційовані зі збільшенням абсолютного числа активованих CD56 dim CD16+ CD69+ [29]. Було також доведено, що у вагітних може спостерігатися особливий генотип HLA-антигенів сублокусу G, відповідальних за KIRs-рецептори, внаслідок чого надто пригнічені NK ремоделюють материнські маткові спіральні артерії, що дає предиспозицію до прееклампсії [16].
2. Розвиток цитокінового дисбалансу, що виникає внаслідок активації клітин природженого імунітету в материнсько-плодовому кровообігу. У зв’язку із цим виділяють дві основні групи цитокінів із протилежним впливом на перебіг гестації: несприятливі – туморнекротизуючий фактор (tumor necrosis factor, TNF), γ-інтерферон (IFN), IL-2 та сприятливі – β-трансформуючий фактор росту (transforming growth factor, TGF-β), LIF, колонієстимулюючий фактор (colony-stimulating factor, CSF) 1-го типу, гранулоцитарно-макрофагальний CSF (GM-CSF), IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IFN-k. Унаслідок несприятливого цитокінового оточення розвиваються запальні реакції, що можуть призвести до спонтанного викидня або передчасних пологів, у залежності від стадії гестації [3]. Внутрішньоутробна інфекція, навіть її субклінічна форма, є найбільш частою причиною раптових викиднів на фоні сприятливого перебігу вагітності. Пусковими механізмами у такому випадку є синтез прозапальних цитокінів (TNF, IFN-γ; IL-2) та простагландинів, що дає сигнал до початку пологової діяльності [1].
3. Дефекти васкуляризації плаценти, які також розвиваються внаслідок дисфункції факторів природженого імунітету. Це проявляється у недостатньому синтезі ростових факторів – GM-CSF та CSF-1 (основні фактори росту тканин плода та плаценти) [15, 23]. Крім дефектів васкуляризації, плацента у такому випадку може бути тоншою або фрагментованою [3].
4. Дефектний метаболізм ферменту, який розкладає триптофан – 2,3-діоксигеназа індоламіну (індоламінооксигеназа, IDO). IDO відіграє дуже важливу роль в індукції толерантності організму матері до плода. Якщо фермент має слабку активність, продукти деградації триптофану токсично впливають на Т-лімфоцити, гальмують їхню проліферацію, викликають апоптоз. Синтез IDO відбувається у клітинах трофобласта, макрофагах та дендритних клітинах, клітинах децидууму під впливом IFN-γ, котрий синтезується матковими u-NK. Оскільки при класичних аутоімунних хворобах відбувається посилений синтез прозапальних цитокінів, у тому числі IFN-γ, це може стати одним із механізмів порушення деградації триптофану і відповідно порушення балансу між субпопуляціями Т-лімфоцитів [15]. Також у результаті цього фетоплацентарний комплекс масивно інфільтрується алоспецифічними Т-лімфоцитами, що призводить до активного розвитку класичних реакцій відчуження трансплантата. За таких умов вагітність переривається у першому триместрі [3].
5. Урогенітальні інфекції. Причинами патології репродукції є не лише самі збудники інфекції та їхні токсичні продукти метаболізму, а частіше запальна антиінфекційна імунна відповідь, яка спричиняє активацію трансплантаційного імунітету та відторгнення плода [3]. Внутрішньоматкові інфекції на ранніх строках вагітності сприяють активації Т-хелперів 1-го типу і «запуску» клітинних чинників агресії щодо плода [1].
6. Бактерійний вагіноз. Епітеліальні клітини жіночої статевої системи синтезують чимало субстанцій, які сприяють репродукції. У жіночій репродуктивній системі існує також нормальна мікрофлора, яка в основному представлена L. crispatus та L. jensenii – потенціальними продуцентами перекису водню, що є основним засобом захисту від вагінальних патогенів (G. vaginalis, C. albicans, E. coli) [6, 18, 39]. Також лактобактерії продукують молочну кислоту – головний захисний механізм проти вагінальних інфекцій та генітальних патогенів [4]. Епітеліальні клітини жіночої статевої системи синтезують різні бактеріоцини та слиз, а також різні пептидні медіатори, що регулюють міграцію (хемокіни) та активацію (цитокіни) імунокомпетентних клітин [11]. До того ж маткові епітеліальні клітини можуть сприяти заплідненню. Кишкові епітеліальні клітини можуть мігрувати у фалопієві труби, ендометрій і ендоцервікс та вивільнювати Ig А в матковий простір. Маткові епітеліальні клітини експресують toll-like-рецептори (TLR), здатні розпізнавати специфічні структурні компоненти бактерій, грибів та патогенів. Часто TLR-агоністи викликають індукцію та секрецію хемокінів та цитокінів через сигнали до нуклеарного фактора транскрипції каппа В, (nuclear factor-kaррa B, NF-kB). Секреція прозапальних медіаторів стимулює імунні клітини, тим самим провокуючи подальше запалення. Статеві гормони контролюють цю продукцію. Так, прогестерон пригнічує надмірну продукцію моноцитарного хемоатрактантного білка-1 (monocyte chemotactic protein, MCP-1) та IL-8, що призводять до хемотаксису та активації моноцитів і нейтрофілів. Все це активує матриксметалопротеїназу, яка ініціює менструацію [9]. Концентрація хемокінів та цитокінів може змінюватися в епітеліальних клітинах жіночої статевої системи як при нормальних, так і при патологічних станах (інфекції, ендометріоз). Експресія цитокінів та атракція хемокінів є гормонально контрольованою і асоційованою з епітелієм ендометрія реакцією. Епітеліальні клітини, що продукують хемокіни, можуть сприяти інфільтрації ендометрія NK-клітинами та іншими лейкоцитами, які змінюють ендометріальну архітектуру для імплантації ембріона [5].
7. Резус (Rh) D-імунізація може стати потенційною причиною перинатальної загибелі плода [34]. Зазвичай друга або третя вагітність призводить до «імунологічного» аборту і загибелі плода. Однак внаслідок наявності так званих передіснуючих антитіл навіть перша вагітність у Rh-негативної жінки може самовільно перерватися (найчастіше причиною синтезу таких антитіл є гемотрансфузії) [1].
Спонтанна втрата вагітності була і залишається важливою клінічною проблемою. Близько 30% випадків спонтанного переривання вагітності відбуваються відразу після імплантації зародка. Близько 60-70% спонтанних викиднів у жінок залишаються непоясненними з етіологічної точки зору, але всі вони супроводжуються у тій чи іншій мірі дисфункцією імунної системи. Саме тому надалі слід працювати над поглибленням знань у даній галузі, упроваджувати на основі них нові діагностичні методи та сучасні лікувальні технології.

Література
1. Андрейчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Імунологічна толерантність та імунологія репродукції / Клінічна імунологія та алергологія. – Тернопіль: Укрмедкнига. – 2005. – С. 175-179.
2. Менжинская И.В., Гладкова К.А., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Антипрогестероновые антитела в клинике первичной потери беременности // Иммунология. – 2008. – № 1. – С. 34-37.
3. Сківка Л.М. Імунологія репродукції (курс лекцій). – Київ: НВО Поверхность. – 2004. – 145 с.
4. Angeles Lopez M., Garcia-Cano Ramos E., Aquino Santiago C. Hydrogen peroxide production and resistance to nonoxinol-9 in Lactobacillus spp. Isolated from the vagina of reproductive age women // Rev. Latinoam. Microbiol. – 2001. – Vol. 43. – N 4. – P. 171-176.
5. Caballero-Campo P., Dominguez F., Coloma J., Meseguer M., Remohi J., Pellicer A., Simon C. Hormonal and embryonic regulation of chemokines IL-8, MCP-1 and RANTES in the human endometrium during the window of implantation // Molecular Human Reproduction. – 2002.– Vol. 8. – N 7.– P. 375-384.
6. Cherkasov S.V. Effect of normal microflora of female tract in colonization resistance // Zh. Microbiol. Epidemiol. Immunobiol. – 2006. – Jul.-Aug., N 4. – P. 100-105.
7. Conner S.J., Lefievre L., Hughes D.S., Barratt C.L.R. Cracking the egg: increased complexity in the zona pellucida // Human reproduction. – 2005. – Vol. 20. – N 5. – P. 1148-1152.
8. Coulam C.B., Stern J. Immunology of ovarian failure // Am. Journal of Repr. Immunology. – 1991. –Vol. 25. – P. 169-174.
9. Critchley H.O., Kelly R.W., Brenner R.M., Baird D.T. The endocrinology of menstruation – a role for the immune system // Clinical Endocrinology. – 2001. – Vol. 55. – N 5. – P. 701-710.
10. Diamanti-Kandarakis E., Paterakis Th., Alexandraki K., Piperi Ch., et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin // Human Reproduction. – 2006. – Vol. 21. – N 6. – P. 1426-1431.
11. Fahey J.V., Schaefer T.V., Channon J.Y., Wira C.R. Secretion of cytokines and chemokines by polarized human epithelial cells from the female reproductive tract // Human reproduction. – 2005. – Vоl. 20. – N 6. – P. 1439-1446.
12. Fenichel P., Gobert B., Carre Y., Barbarino-Monnier P., Hieromus S. Polycystic ovary syndrome in autoimmune disease // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2210.
13. Forges T., Monnier-Barbarino P., Faure G.C., Bene M.C. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology // Human Reproduction Update. – 2004. – Vol. 10. – N 2. – P. 163-175.
14. Furuya K., Murakami M., Makimura N., Matsuda H., Ikou K., Saito K. Immunological and endocrinological studies on lymphocyte subpopulation and medical treatment for infertility in patients with endometriosis // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2003. – Vol. 202. – P. 195-199.
15. Golab J., Kaminska-Kozar K. Immunologia rozrodu / Immunologia J. Golab, M. Jakobisiak, W. Lasek. – Wydawnictwo Naukowe PWN. – Warszawa. – 2007. – P. 286-294.
16. Hiby S.E., Walker J.J., O’Shaughnessy K.M., Redman C.W., Carrington M., Trowsdale J., Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-G genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success // Journal of Experimental Medicine. – 2004. – Vol. 200. – N 6. – P. 957-965.
17. Jouko I., Isojarvi T. Reproductive dysfunction in women with epilepsy // Neurology. – 2003. – Vol. 61. – N 2.– P. S27-S34.
18. Kaewsrichan J., Peeyananjarassri K., Kongprasertkit J. Selection and adentification of anaerobic lactobacilli producing inhibitory compounds against vaginal pathogens // FEMS Immunol. Med. Microbiol. – 2006. – Vol. 48. – N 1. – P. 75-83.
19. Kalantaridou S.N., Davis S.R., Nelson L.M. Ptemature ovarian failure // Endocrinol. Met. Clin. Nort. Am. – 1998. – Vol. 27. – N 5. – P. 989-1007.
20. Kauffman R.P. Castracane V.D. Premature ovarian failure associated with autoimmune polyglandular syndrome: pathophysiological mechanisms and future fertility // Womens Health (Larchmt). – 2003. – Vol. 12. – N 5. – P. 513-520.
21. Koopman L.A., Kopcow H.D., Rybalow B., Boyson J.E., Orange J.S., Schatz F., Masch R., Lockwood C.J., Schachter A.D., Park P.J. et al. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential // Journal of Experimental Medicine. – 2003. – Vol. 198. – N 2. – P. 1201-1212.
22. Kovachev E., Kozovski I., Markova V., Andronov M., Cherneva S., Aleksandrov K. Diagnostic and clinical status of premature ovarian failure // Akush. Ginekol. (Sofiia). – 2003. – Vol. 42. – N 4. – P. 34-38.
23. Kurpisz M. Immunologia rozrodu / Immunologia J. Golab, M. Jakobisiak, W. Lasek. – Wydawnictwo Naukowe PWN. – Warszawa. – 2002. – P. 314-325.
24.Lanham M.S.M., Lebovic D.I., Domino S.E. Contymporary medical therapy for polycystic ovary syndrome // International Journal of Gynecology and Obstetrics. – 2006. – Vol. 95. – P. 236-241.
25. Lonsdale R., Roberts P., Trowell J. Autoimmune oophoritis associatwd with polycystic ovaries // Histopathology. – 1991. – Vol. 19. – N 4. – P. 77-81.
26. Lou Y., Park K., Agersborg S., Alard P., Tung K. Retargeting T-cell-mediated inflammation: a new perspective on autoantibody action // Journal of Immunology. – 2000. – Vol. 164. – N 4. – P. 5251-5257.
27. Luborsky J., Llanes B., Davies S., Binor Z., Radwanska E., Pong R. Ovarian Autoimmunity: Greater Frequency of Autoantibodies in Premature Menopause and Unexolained Infertility Thanin the General population //Clin. Immunology. – 1999. – Vol. 90. – P. 368-374.
28. Mainini G., Festa B., Messalli E.M., Torella M., Ragucci A. Premature ovarian failure. Clinical evaluation of 32 cases // Minerva Ginecol. – 2003. – Vol. 55. – N 6. – P. 525-529.
29. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy // Natural rev. Immunology. – 2002. – Vol. 2. – N 7. – P. 656-663.
30. Naz R.K. Molecular and immunologacal characteristics of sperm antigens onvolved in egg binding // Journal of Reproductive Immunology. – 2002. – Vol. 53. – P. 13-23.
31. Porter P.T. Evidence-based care of recurrent miscarriage // Best Practice and Clinical Obstetrics and Gynaecology. – 2005. – Vol. 19. – N 1. – P. 85-101.
32. Rai R., Sacks G., Trew G. Natural killer cells and reproductive failure – theory, practice and prejudice // Human Reproduction. – 2005. – Vol. 20. – N 5. – P. 1123-1126.
33. Reimand K., Talja I., Metskula K., Kadastic U., Matt K., Uibo R. Autoantibody studies of female patients with reproductive failure // Journal of Reproductive Immunology. – 2001. – Vol. 51. – P. 167-176.
34. Seeho S.K.M., Burton G., Leigh D., Marshall J.T., Persson J.W., Morris J.M. The role of preimplantation genetic diagnosis in the management of severe rhesus alloimmunization: first unaffected pregnancy: Case report // Human Reproduction. – 2005. – Vol. 20. – N 3. – P. 697-701.
35. Sotsiou F., Bottazo G.F., Doniach D. Immunofluorescence studies on autoantibodies to steroid-producing cells, and to germline cells in endocrine disease and infertility // Clin. And Experimental Immunology. – 1980. – Vol. 39. – P. 97-111.
36. Tung K.S.K., Garza K.M., Lou Y., Bagavant H. Autoimmune ovarian disease: mechanism of induction and prevention // Journal of Soc. Gynecol. Investigations. – 2001. – Vol. 8. – N 1. – P. 49-51.
37. Vangelov I., Dineva J., Nikolov G., Lolov S., Ivanova M. Antibodies against Granulosa Luteinized Cells and their Targets in Women Attending IVF Program // American Journal of Reproductive Immunology. – 2005. – Vol. 53. – P. 106-112.
38. Van Gelderen C., Gomes Dos Santos M. Polycystic ovarian syndrome. Evidence for an autoimmune mechanism in some cases // Journal of Reproductive Medicine. – 1993. – Vol. 38. – N 4. – P.381-386.
39. Verhelst R., Verstraelen H., Claeys G., Verschraegen G., Simaey L.V., De Ganck C., De Backer E., Temmerman M. Vaneechoutte Comparison between Gram stain and culture for the characterization of vaginal macroflora: Definition of a distinct grade that resembles grade I microflora and revised categorization of grade I microflora // BMC Microbiology. – 2005. – Vol. 61. – N 5. – 11 p.

Поділитися з друзями: