скрыть меню

Беременность и глюкокортикоиды – две стороны одной медали

страницы: 24-29

П.Н. Веропотвелян, к.мед.н., заведующий отделением патологии репродуктивной функции человека1, Н.П. Веропотвелян, к.мед.н., главный врач1, И.В. Гужевская, к.мед.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 12, П.С. Горук, заведующий стационарным отделением центра пренатальной диагностики11ОКУ «Межобластной центр медицинской генетики и пренатальной диагностики», г. Кривой Рог 2Кафедра акушерства и гинекологии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

Одной из основных проблем акушерства и неонатологии является использование глюкокортикоидов при беременности. Согласно данным литературы, введение глюкокортикоидов в эксперименте вызывало задержку развития плода [13]. Как отмечает В.М. Сидельникова [2], учеными была выдвинута гипотеза о том, что глюкокортикоиды, изменяя метаболизм плода, в свою очередь программируют заболевание в будущем, во взрослом возрасте. Научно-практический интерес объясняется еще и тем, что это действие глюкокортикостероидов (ГКС) проявляется в большей степени при их применении в конце беременности. D. Barker et al. [1] отмечают, что после рождения маловесного ребенка при улучшении питания он компенсаторно быстро набирает массу тела. Такое сочетание проявляется изменением метаболизма in vitro, и быстрое компенсаторное увеличение массы тела после рождения ведет к развитию метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний взрослого человека.

Ряд исследователей предполагает, что причины, обусловившие задержку внутриутробного развития, вызывают и стресс плода. По мнению J. Ackland et al. [4], этот стресс сопровождается повышением секреции глюкокортикоидов, которые принимают основное участие в программировании у плода заболеваний взрослого периода его жизни. В связи с этим было высказано мнение, что применение ГКС во время беременности не только нецелесообразно, но и опасно, ведет к задержке роста плода и программированию заболеваний в будущем. B. Woolf [5] и другие ученые [2] отмечают, что такие заболевания, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (CД) 2-го типа, метаболический синдром имеют наследственную предрасположенность или напрямую связаны с мутацией ряда генов: KLF14, INS, TCF7L2, HHEX, EXT2, SLC30A8. А у пациенток этой группы беременность может осложняться тромбозами в различных участках сосудистого русла, включая маточно-плацентарный кровоток, развитием плацентарной дисфункции, избытком провоспалительных цитокинов, гормональными нарушениями [6].

У родильниц и плода вышеперечисленные осложнения сопровождаются развитием стресса с активацией системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, повышением уровня кортизола, рилизинг-гормона кортикотропина (РГКТ). По-видимому, повышенный уровень глюкокортикоидов является следствием, а не причиной задержки внутриутробного развития плода и представляет собой компенсаторную реакцию организма на поддержание его жизнеобеспечения [2].

Как известно, кортизол оказывает анаболическое и катаболическое действие. Большинство катаболических эффектов связано с обеспечением конверсии протеинов в мышцах и соединительной ткани в глюкозу и гликоген. Кортизол необходим для поддержания нормального сосудистого тонуса, сохранения объема жидкости в организме. Необходимо отметить, что кортизол подавляет воспалительные и иммунные реакции, снижая уровень провоспалительных цитокинов. Уровень кортизола у матери в 5-10 раз выше, чем у плода. Это объясняется наличием в плаценте энзима 11-гидроксистероиддегидрогеназы II типа (11β-HSD2), который контролирует переход кортизола от матери к плоду, конвертирует кортизол в неактивный кортизон. Поэтому при беременности кортизол очень необходим для созревания систем организма плода, особенно легких, центральной нервной системы, энзимов желудочно-кишечного тракта.

При дисфункциональном нарушении плаценты любого генеза возможно снижение уровня активности фермента 11β-HSD2, что может сопровождаться повышением перехода материнских глюкокортикоидов к плоду. Ведь синтетические глюкокортикоиды (дексаметазон и бетаметазон) практически не разрушаются ферментами плаценты. Согласно литературным данным, на этом и основано применение синтетических глюкокортикоидов для профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода и профилактики его вирилизации при адреногенитальном синдроме.

В литературе описываются определенные гендерные и расовые различия в частоте формирования РДС. Так, вероятность развития РДС у новорожденных мальчиков выше, чем у девочек. Частота и степень выраженности проявлений этого синдрома выше у представителей европеоидной расы по сравнению с негроидной [15].

J. Ackland et al. отмечают, что на ранних сроках беременности кортизол плода чаще всего имеет материнское происхождение. По мере роста плода начинают синтезироваться собственные глюкокортикоиды. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) определяется в гипофизе плода с 5-й недели беременности, а РГКТ обнаруживается в 12 нед [4]. J. Challis et al. сообщают, что биологическая активность РГКТ в крови матери ингибируется кортикотропин-связывающими протеинами, которые синтезируются в печени и плаценте [7].

Применение ГКС во время беременности показано при различных заболеваниях. Как показывают M. Forest et al., профилактика вирилизации плода женского пола при адреногенитальном синдроме проводится на протяжении уже более двух десятилетий назначением дексаметазона. Автор указывает, что при адекватных дозах ни в одном случае не наблюдалось задержки развития плода [8]. В исследованиях D. Farine [9] показано, что при аутоиммунных заболеваниях применение глюкокортикоидов обязательно, что позволяет благополучно доносить беременность и, напротив, отказ от их применения ведет к потере беременности.

V. Murphy et al. отмечают, что при бронхиальной астме глюкокортикоиды назначают на протяжении всей беременности, причем это не сопровождается задержкой развития плода. В то же время данная патология имеет место в случае недостаточного использования глюкокортикоидов [10].

В настоящее время у специалистов нет сомнений относительно роли антител к фосфолипидам в развитии различных патологических состояний. G. Hughes et al. в 1983 г. [11] впервые высказали мнение о существовании синдрома, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции к фосфолипидам мембран тромбоцитов, эндотелиальных клеток и клеток нервной системы. Как сообщает J. Kujovich, согласно обобщенным данным мировой литературы, на каждые 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений. До 50% венозных тромбозов возникает у пациентов до 40 лет, и, как правило, они связаны с беременностью [12]. При антифосфолипидном синдроме применение стандартной терапии низкомолекулярным гепарином и аспирином позволяют сохранить беременность у 70% пациенток, при этом у 24% – требуется досрочное родоразрешение из-за задержки развития плода [13].

W. Wilson, N. Harris [14] сообщают, что добавление к стандартной терапии 5-10 мг преднизолона с первых недель беременности позволяет улучшить (до 90%) ее исход с меньшими неблагоприятными последствиями для плода. Как известно, в основе клинического эффекта кортикостероидов лежит их воздействие на пневмоциты, выработку и высвобождение сурфактанта, поддерживающего стабильное состояние альвеол и обеспечивающего нормальную функцию легких. Дефицит его у недоношенных новорожденных может привести к развитию РДС.

P. Ballard, R. Ballard [3] отмечают, что кортикостероиды ускоряют процессы созревания развивающихся регулируемых протеинов и оказывают стимулирующее влияние на процессы клеточной дифференцировки многочисленных типов клеток, включая пневмоциты. Наряду с увеличением продукции сурфактанта, кортикостероиды способствуют увеличению эластичности легочной ткани и максимального объема легких, снижают высвобождение белков из легочных сосудов в воздушное пространство и ускоряют клиренс легочной жидкости до родов. С.В. Павлович [28] отмечает, что биодоступность несинтетических ГКС у плода снижается вторично вследствие метаболизма в плаценте. Было установлено, что концентрация бетаметазона в пупочной вене составляет около 25-30% от его уровня в венозной крови матери. Кортикостероиды циркулируют в плодовом кровотоке непродолжительное время.

Один из основных вопросов при проведении внутриутробной кортикостероидной терапии – выбор наиболее подходящего препарата. Преднизолон и метилпреднизолон инактивируются плацентарной гидроксилазой, так же как и гидрокортизон, подвергающийся быстрой инактивации ферментами плода. В связи с этим указанные препараты не целесообразно использовать для профилактики дистресс-синдрома.

Преждевременные роды – серьезное акушерское осложнение, связанное с высоким риском перинатальной заболеваемости и смертности. К сожалению, в литературных источниках по этому вопросу имеется множество неподтвержденных предположений и неоднозначных определений, что затрудняет оценку и сравнение данных, полученных в различных учреждениях. Распространенной ошибкой является мнение о том, что большинство детей с массой тела меньше 2500 г и недоношенные дети (родившиеся до 37 нед беременности) – это результат преждевременных родов неустановленной этиологии.

Небольшая масса тела ребенка и недоношенность могут быть обусловлены не только преждевременными родами. Примерно в 30% случаев вполне возможно выявить этиологические факторы, приводящие к преждевременным родам. Другая причина обычной путаницы заключается в допущении, что все дети с малой массой тела являются недоношенными, тогда как в действительности большое число таких детей рождается после 37-й недели беременности [15]. Именно поэтому N.S. Green et al. [16] считают проблему преждевременных родов одной из наиболее труднорешаемых в акушерской практике, поскольку это во многом определяет частоту перинатальной смертности, младенческой заболеваемости и уровень инвалидности.

Ведение преждевременных родов у беременных, страдающих СД, представляет также особые трудности, поскольку применение препаратов ограничено. Это связано с их антагонистическим влиянием на высвобождение эндогенного инсулина в организме матери, что приводит к ускоренному расщеплению жиров и усиленному гликогенезу, затрудняет контроль за уровнем сахара в крови. Назначение ГКС – сильных антагонистов инсулина – пациентам с СД также лимитировано. В то же время применение их у небольшого числа детей, родившихся у женщин с данной патологией, оказало благоприятное действие [43]. Однако при этом может значительно нарушаться контроль за уровнем сахара в крови матери. Кроме того, по имеющимся данным, кортикостероиды способны вызывать у плода изменения секреции инсулина и дегенерацию островкового аппарата поджелудочной железы [44]. Тем не менее необходимо сопоставить риск, связанный с использованием β-адреномиметических средств и ГКС, с теми осложнениями, которые наблюдаются у детей, родившихся недоношенными у женщин с СД. При таких обстоятельствах можно пойти на преодоление временных трудностей, связанных с поддержанием адекватного уровня гликемии у беременной.

Внедрение в практику различных скрининговых систем выявления беременных группы риска преждевременных родов, применение различных вариантов токолитических средств за последние 32 года не дали ощутимых результатов. Улучшить выживаемость недоношенных новорожденных в определенной мере позволяет антенатальное введение глюкокортикоидов. Оно ускоряет созревание плода, особенно его легких. В экспериментальном исследовании A.M. Bongiovanni, A.J. MePadden, проведенном на животных, было показано, что ГКС, обладая тератогенным потенциалом, вызывают аномалии развития плода, однако данные о их аналогичных действиях у человека отсутствуют [17]. Этот факт может уменьшить обеспокоенность беременных, которым назначали такие препараты с целью ускорения созревания легких плода. К тому же глюкокортикоиды для более быстрого образования легочного сурфактанта назначают на поздних сроках беременности, т.е. спустя несколько недель после того, как формирование органов и конечностей плода уже завершилось.

В экспериментальной работе K. Liggins (1969) было показано, что введение дексаметазона овце предотвращает развитие РДС у ягнят, повышает их выживаемость. Было высказано предположение, что введение матери дексаметазона ведет к увеличению в легких образования сурфактанта. Эта гипотеза была подтверждена клиническим исследованием [18]. J. Harding et al. [19] провели исследование с участием 282 пациенток с высоким риском преждевременных родов, которым назначали бетаметазон. Повторную дозу препарата вводили через 24 ч, если не наступали роды. Пациентки контрольной группы получали 6 мг кортизона ацетата, глюкокортикоидное действие которого в 7 раз менее выражено, чем у бетаметазона. Частота РДС в основной группе составила 11,8%, в контрольной – 69,6%. Случаев гибели новорожденных от РДС в основной группе не выявлено. Это обусловлено тем, что бетаметазон и дексаметазон содержат в своей молекуле атом фтора, благодаря чему преодолевают плацентарный барьер и оказывают активное фармакологическое действие на организм плода. Замещение атома фтора в молекуле стероидов способствует усилению глюкокортикоидного действия и снижает минералокортикоидную активность. Оба препарата при их непродолжительном назначении лишены выраженного иммуносупрессивного действия. P. Growley [20], D. Dudley et al. [21] отмечают, что эти исследования получили всемирную известность и вызвали огромный поток откликов. Было проведено 18 мультицентровых исследований касательно профилактики РДС, показавших, что назначение 24 мг бетаметазона или 24 мг дексаметазона за 48 ч до рождения снижает на 50% смертность недоношенных детей.

По данным P. Brocklehust et al. [22], 98% врачей в специализированных акушерских клиниках Великобритании использовали повторное назначение глюкокортикоидов. В Австралии 86% врачей назначали повторные курсы ГКС с целью профилактики РДС [23]. Аналогичные данные приводят в своих исследованиях и J. Empana et al. [24], характеризуя тактику врачей в странах Европы. Однако следует отметить, что оценить эффективность повторных курсов назначения ГКС не удалось ни в эксперименте, ни в клинических стационарах.

В работе J. Elliott et al. [46] было показано, что профилактика РДС плода глюкокортикоидами повышает содержание РГКТ на 50-60%, что в свою очередь приводит к повышению синтеза простациклинсинтетазы, снижает уровень простагландиндегидрогеназы, и ведет к некоторой активации сократительной активности матки. В то же время глюкокортикоиды подавляют функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы плода по механизму обратной связи – снижается уровень предшественников эстрогенов в надпочечниках плода. В результате этого происходит торможение сократительной активности миометрия. Возможно, что эти два разнонаправленных механизма действия ГКС носят транзиторный характер и нивелируют друг друга в действии на миометрий [2].

По мнению F. Arias, P. Tomich, при массе плода 1200-2000 г его легкие почти достигают физиологической зрелости в условиях внутриутробного развития. Поэтому некоторое продление безводного промежутка возможно позволит снизить вероятность респираторных осложнений в неонатальном периоде. Следовательно, в первые 24 ч после преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО) показано введение β-адреномиметиков для остановки родов и пролонгирования беременности. При планировании ведения беременности учитывается, что гестационный возраст плода далек от того срока, когда наблюдается физиологическая зрелость легких. Поэтому вопрос о продлении безводного промежутка, как и о фармакологическом воздействии с целью ускорения созревания легких, решается однозначно [25].

В то же время T. Garite et al. [26] пришли к противоположному выводу, продемонстрировав, что назначение матери ГКС не оказывает благоприятного воздействия на плод или новорожденного в случае ведения беременности, осложненной ПРПО. В исследованиях A. Knight [27] установлено, что глюкокортикоиды приносят пользу при глубокой недоношенности (масса тела при рождении менее 1000 г) и не дают эффекта у более старших детей. Поэтому авторы рекомендуют назначать кортикостероиды только в тех случаях, когда масса тела плода не превышает 1000 г. Тем не менее следует выделить два момента, касающихся стероидной терапии, при беременности, осложнившейся ПРПО.

Во-первых, применение глюкокортикоидов вызывает выраженное изменение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы крови. Под действием ГКС количество лейкоцитов в среднем увеличивается на 4000 с легким сдвигом формулы влево и уменьшением количества моноцитов и лимфоцитов. Такие изменения легко можно принять за один из признаков наличия инфекционного процесса. Однако следует помнить, что при присоединении инфекции число лейкоцитов увеличивается более чем на 4000, а сдвиг формулы влево выражен более резко с появлением значительного количества нейтрофилов.

Во-вторых, глюкокортикоиды подавляют иммунный ответ и изменяют резистентность организма матери к инфекции. Это влияние бывает достаточно выраженным, и присоединение инфекции у матери с ПРПО при терапии глюкокортикоидами может наблюдаться чаще. Однако высокий риск неонатальных осложнений, связанных с развитием РДС у детей с массой тела менее 1000 г, оправдывает применение кортикостероидных препаратов в данной ситуации [25, 26].

Результаты исследования В.М. Сидельниковой [2, 13, 45] показывают, что в ответ на стресс и гипоксию плода в его крови повышается уровень РГКТ, увеличивается стероидогенез в надпочечниках. С повышением содержания глюкокортикоидов, возрастание уровня РГКТ в плазме крови усиливает кровоток, так как он обладает вазодилатирующим действием, что компенсирует на каком-то этапе гипоксию. В том случае, когда нарушения, вызвавшие плацентарную дисфункцию и гипоксию, продолжаются, повышение содержания РГКТ ведет к стимуляции АКТГ и образованию в надпочечниках дегидроэпиандростерона – предшественника эстрогенов, которые повышают чувствительность матки к утеротоникам. При увеличении РГКТ возрастает уровень простагландининтеразы, что может способствовать преждевременным родам.

N. French et al. [29] отмечают, что повышение содержания плацентарного РГКТ наблюдается не только при стрессе плода, но и при стрессе матери. Высокий уровень этого гормона в крови матери может быть маркером развития плацентарной дисфункции и преждевременных родов. W. Huang et al. [30] сообщают, что стресс плода и повышенный уровень ГКС являются следствием развития плацентарной дисфункции любого генеза, развития у плода гипотрофии разной степени тяжести, а не причиной формирования этой патологии.

Ряд авторов указывает, что в экспериментальных исследованиях стресс плода у животных вызывается введением высоких доз бетаметазона или дексаметазона, моделируется следствие стрессовой ситуации. Возможно, это и приводит к уменьшению массы тела, повышению артериального давления, изменению уровня сахара и другим метаболическим реакциям [29-31]. В проведенных экспериментах на обезьянах этого эффекта не наблюдали [32].

В клинических исследованиях у женщин получены разноречивые данные. Так, в исследованиях N. French et al. [29], B. Banks et al. [33] было доказано, что повторные курсы профилактического введения ГКС для предупреждения РДС ведут к уменьшению массы тела плода, величины окружности его головки. N. French, R. Hagan et al. [34] описали, что у таких детей в возрасте 3-6 лет отмечены изменения поведения, в частности агрессивность, гиперактивность, отсутствие внимания. Dalziel S. et al. установили, что повторные дозы дексаметазона предрасполагают к развитию инсулинорезистентности, в связи с чем необходимо наблюдение за лицами, получавшими этот вид лечения [35].

В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном D. Guinn et al. [36] в 13 исследовательских центрах США, было выявлено, что повторное введение глюкокортикоидов не вызывает различий в исходе родов для плода, в его массе в сравнении с однократным применением гормонов. Однако при оценке заболеваемости новорожденных, родившихся на сроке беременности 24-27 нед, авторы отметили ее снижение при назначении повторных курсов лечения ГКС. При других сроках беременности этого эффекта не выявили. Исследователи полагают, что в предшествующих наблюдениях не было должной рандомизации по срокам беременности.

Известны результаты исследования, в котором 30 лет спустя проведена оценка здоровья участников первого мультицентрового испытания эффективности применения глюкокортикоидов для профилактики РДС [35]. Полученные данные свидетельствуют, что профилактика РДС с применением бетаметазона (дексаметазона) одним или повторными курсами не оказала влияния на состояние здоровья пациенток этого возраста. Как известно, в 40% преждевременных родов и несвоевременного излития вод причиной их развития является инфекция. Глюкокортикоиды снижают иммунный ответ, в связи с чем был поставлен вопрос о возможности проведения профилактики РДС при наличии инфекции.

J. Hardin et al. [19] провели 15 контролируемых исследований с участием более 1400 пациенток с преждевременным излитием вод при недоношенной беременности. Было установлено, что назначение глюкокортикоидов снижает частоту РДС, внутрижелудочковых кровоизлияний и некротического энтероколита. В то же время M. Lee et al. [37] в другом рандомизированном исследовании по результатам исходов родов для плода не выявили преимуществ проведения двух курсов терапии бетаметазоном. Однако частота хориоамнионита при назначении двух курсов ГКС была выше (49,9 против 31,7%). Авторы полагают, что в связи с отсутствием эффекта от повторного назначения бетаметазона и повышением риска инфицирования, второй курс профилактики РДС нецелесообразен.

L. Foix-L’helias et al. [38] пришли к выводу, что при наличии инфекционного процесса даже однократное применение ГКС для профилактики ускоряет созревание легких плода. При этом дополнительное введение глюкокортикоидов не снижает частоту РДС плода. Согласно результатам многочисленных исследований, преждевременные роды часто обусловлены наличием плацентарной дисфункции и тяжелой задержкой развития плода. Поэтому в литературе обсуждается вопрос: может ли плод с задержкой развития отвечать на введение ГКС в той же степени, что и нормально развивающийся плод при данном сроке беременности?

Известно, что введение бетаметазона ведет к транзиторному снижению частоты и вариабельности сердечного ритма плода, а также его двигательной активности. Эти изменения не опасны и быстро проходят. Однако при значительно выраженной дисфункции плаценты они могут представлять серьезный риск.

Ряд исследователей – M. Simchen et al. [39], E. Wallace et al. [40] – установили, что введение глюкокортикоидов улучшает показатели плодового кровотока при допплерометрии в том случае, если сохранены резервы плаценты (длительность улучшения в среднем составляет 3 дня). При отсутствии улучшения показателей плодового кровотока риск гибели плода в ближайшее время повышается.

Результаты многочисленных исследований В.М. Сидельниковой наглядно доказывают, что до настоящего времени нет четких данных касательно профилактики РДС при многоплодной беременности. F. Quist-Therson et al. [41] полагают, что одной дозы ГКС для профилактики СДР может быть недостаточно. По мнению J. Blickstein et al. [42], при проведении одного полного курса частота РДС повышается при увеличении числа плодов.

Проведенный нами обзор литературы свидетельствует, что высокий риск неонатальных осложнений, связанных с развитием РДС у детей с низкой массой тела, оправдывает применение ГКС в данной ситуации. И наконец, как указывает D. Farine [9], в настоящее время глюкокортикоиды не имеют альтернативы при многих заболеваниях и должны иметься в лечебном арсенале акушеров. В то же время как любые сильнодействующие препараты они должны использоваться строго целенаправленно по показаниям, с учетом противопоказаний и возможных побочных действий.

Литература

1. Barker D., Eriksson J. et al. // Int. J. Epidemiol. — 2002. –Vol. 31. - P. 1235-1239.
2. Сидельникова В.М. Эндокринология и беременность в норме и при патологии, с. 101-137.
3. Ballard P.L., Ballard R.A. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids //Am. J. Obstet. Gynecol. – 1995. – Vol. 173. – P. 254-262.
4. Ackland J., Ratter S. et al. //J. Endocrinol. – 1986. – Vol. 108. – P. 171-180.
5. Woolf B. //Ann. Hum. Genet. – 1955. – Vol. 19. – P. 251-253.
6. Robert W. Colman and others. Principles and Clinical Practice //Hemostasis and Thrombosis. – 2006. – P. 74-72.
7. Challis J., Matthews S. et al. // Placenta. - 1995. - Vol. 16. P. 481-502.
8. Forest M., David M. et al. //J. Steroid Biochem. Moi. Biol. -1993. – Vol. 45. № 1-3. – Р. 75-82.
9. Farine D. //11-th World Congress of Controversies in Obstetrics, Gyeocology and Infertility. - Basel, 2008. - P. 6A-8A.
10. Murphy V., Zakar T. et al. // J. Clin. Endocrinol. — 2002. - Vol. 87, N 4. - P. 1660-1668.
11. Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant // Br. Med. J. – 1983. – Vol. 287. – P. 1088–1089.
12. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications //Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol. 191. – P. 412.
13. Сидельникова В.М. Глюкокортикоиды в акушерской практике – за и против //Акуш. и гинек.- 2010. - № 1. – С. 3-6.
14. Wilson W., Harris N. // Recurrent Pregnancy Loss / Ed.Carp. - New York, 2007.
15. Arias F., Knight A. The use of terbutaline in the management of premature Labor. – Jn.: Reid’s Controversy in Obstetrics and Gynecology /Eds. F. P. Zuspan, C.D. Christian. – Philadelphia: W.B. Saunders Co., 1983, 31-34.
16. Green N. S., Damus K. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. - 2005. - Vol. 193. - № 3, Pt 1. - P. 626-635.
17. Bongiovanni A.M., MePadden A.J. Steroids pregnancy and possible fetal consequences. – Fertil. аnd Steril. – 1960. – Vol. 11. – С. 181.
18. Liggins K, Howie R. // Pediatrics. — 1972. - Vol. 50. - № 4 - P. 515-525.
19. Harding J., Pag J. et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2001. -Vol. 184. - № 2.- P. 131-139.
20. Crowley P. Prophylactic Corticosteroids for Preterm Birth. – London, 2001.
21. Dudley D.et al. //Clin. Obstetr. Gynecol. - 2003. - Vol. 46. - P. 132-149.
22. Brocklehust P. et al. // Br. J. Obstetr. Gynecol. - 1999. –Vol. 106. - № 9. - P. 977-979.
23. Quinlivan J. et al. //Aust. N. Z. J. Obstetr. Gynecol. – 1998. -Vol. 38. - № l. - P. 1-7.
24. Empana J. et al. //Acta Paediatr. - 2004. - Vol. 93. – P. 1318-1322.
25. F. Arias, P. Tomich. Etiology and outcome of low weight and preterm infants //Obstet. And Gynec. – 1982. – Vol. 60. – P. 277.
26. Garite T.S., Freeman R.K., Linzey M.E. et al. Prospective randomized study of corticosteroids in the management of premature rupture of membranes and the premature gestation. //Amer. J. Obstet. Gynec. – 1981. – Vol.141. – P. 508
27. Knight A.B., Tomich P.G., Arias F. A comparison of prolongation of the latent period versus prolongation plus glucocorticoids in patients with preterm rupture of the membranes. – Reprod. Med., to be published.
28. Павлович С.В. Антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденных //Акуш. и гинек. – 2011. - № 3. – С. 81-85.
29. French N. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. - 1999. Vol. 180. – Р. 114-121.
30. Huang W. et al. //Obstetr. and Gynecol. - 1999. - Vol. 94. - P. 213-218.
31. Newnham J. et al. // J. Matern. Fetal. - 1999. - Vol. 8. - P. 81-87.
32. Aghajafari F.,Murphy К. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. 2002. - Vol. 186. – № 4. - P. 843-849.
33. Banks В., Cnaan A. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. - 1999. - Vol. 181. - № 3. - P. 709-717.
34. French N., Hagan R. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004. - Vol. 190. - № 3. - P. 588-595.
35. Dalziel S., Lim V. et al. //Br. Med. J. - 2005. - Vol. 331. № 7518. -P. 665.
36. Guinn D., Atkinson M. et al. //J.A.M.A. - 2001. -Vol. 286. - №13. - P. 1581-1587.
37. Lee M., Davis J. et al. //Obstetr. and Gynecol. - 2004. -Vol. 103. № 3. - P. 274-281.
38. Foix-L’helias L., Baud O. et al. // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. - 2005. - Vol. 90. - № 1. - P. 46-48.
39. Simchen M., Alkazaleh F. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004. - Vol. 190. - № 2. - P. 296-304.
40. Wallace E., Baker L. et al. //Lancet - 1999. - Vol. 353. - P. 1404-1407.
41. Quist-Therson F., Myhr T. et al. //Acta Obstetr. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78. - № 5. - P. 386-392.
42. Blickstein J., Shinwell E. et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. – 2005. - Vol. 192. - № 2. - P. 360-364.
43. Sutton C. Practical approach to problems of the parturient diabetic in developing countries. – Brit. Med. J., 1997, 2, 1069.
44. Coll E., Goldman H. Effect of glucocorticoids on insulin release from human fetal is-lets. – Diabetecs, 1976.25 (Suppl.I.), 359.
45. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.
46. Elliott J. et al. //Obstetr and Gynecol. – 1995. – Vol. 85. – P. 250-254.

Поделиться с друзьями: