скрыть меню

Современные подходы к лечению синдрома гиперпролактинемии

страницы: 5-12

Е.О. Литвак, к.мед.н., отдел малоинвазивной хирургии ГУ «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» ГУД Л.В. Мартынюк, поликлиника № 3 Святошинского района, г. Киев

О.О. Литвак

Многоклеточный организм не может функционировать без системы внутренних коммуникаций, за стабильность которых отвечают как «проволочная» (нервная), так и «беспроволочная» (эндокринная) системы организма (схема 1). Нейроэндокринной системе принадлежит ключевая роль в регуляции фундаментальных процессов жизнедеятельности организма, в т.ч. репродуктивной функции и адаптивных реакций при нарушениях гомеостаза. Таким образом обеспечивается постоянство внутренней среды, о котором с замечательным предвидением писал Клод Бернар примерно 150 лет назад.

Филогенетически пролактин относится к числу наиболее древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных. Известно более 100 различных проявлений его биологического эффекта у различных животных (амфибий, рептилий, птиц, млекопитающих). Впервые (1937) пролактин был выделен из гипофиза овец группой сотрудников под руководством выдающегося ученого White. Однако как отдельный гормон у человека его идентифицировали только в 1970 г. (Lewis et al.). До этого ученые предполагали, что лактотропную функцию выполняет гормон роста. В 1971 г. в лаборатории, возглавляемой Hwand, было предложено использовать радиоиммунологический метод для определения этого гормона. Shome и Parlow (1977) установили последовательность аминокислот в человеческом пролактине.

 

 

Пролактин представляет собой полипептид, содержащий 198 аминокислотных остатков. По аминокислотному составу он сходен с гормоном роста и плацентарным лактогеном. Известны четыре изоформы пролактина, обладающие разной молекулярной массой (ММ), происхождение которых связано с различными посттрансляционными модификациями полипептидной цепи (Fideleff Y.L. et al., 2000):

  • «малый» пролактин имеет ММ 22 кДа, обладает высокой биологической активностью и способностью связываться с рецепторами; составляет 50-90%;
  • «большой» пролактин, ММ которого 50 кДа, составляет 5-25%;
  • «большой-большой» пролактин с ММ 100 кДа составляет 9-21%;
  • гликолизированная форма пролактина, ММ которого 25 кДа, имеет более высокую лактогенную активность и пониженную иммунореактивность.

В составе ДНК пролактина найден лишь один ген, характерный для общего соматотропного предшественника трех гормонов – пролактина, соматотропного гормона (СТГ) и плацентарного лактогена (Owerbach D. et al., 1981).

Синтез и секреция пролактина происходят в лактотрофах аденогипофиза, составляющих 20% гипофизарных клеток, число которых изменяется с возрастом.

Аденогипофиз (передняя доля) – сложная, многофункциональная железа, которая состоит из:

  • соматотропоцитов, вырабатывающих СТГ, который повышает митотическую активность соматических клеток и биосинтез белка;
  • лактотропоцитов, синтезирующих непосредственно пролактин, который стимулирует развитие и функционирование молочных желез (МЖ) и желтого тела;
  • гонадотропоцитов, вырабатывающих ФСГ, который стимулирует рост фолликулов в яичнике и регулирует стероидогенез, а также ЛГ, отвечающий за овуляцию, образование желтого тела и регуляцию стероидогенеза;
  • тиреотропоцитов, синтезирующих тиреотропный гормон (ТТГ), который стимулирует секрецию йодсодержащих гормонов тиреоцитами;
  • кортикотропоцитов, продуцирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует секрецию кортикостероидов в надпочечниках.

Соответственно в средней доле (промежуточной) гипофиза находятся меланотропоциты (вырабатывают меланоцитстимулирующий гормон, регулирующий обмен меланина) и липотропоциты (синтезирующие липотропин, регулирующий жировой обмен).

Задняя доля гипофиза отвечает за активацию вазопрессина или антидиуретического гормона (АДГ) и окситоцина в накопительных тельцах.

Пролактин находится под непосредственным контролем гипоталамуса, и его физиологическая секреция имеет импульсный характер, значительно повышается во время сна, что связано с циркадными биологическими ритмами.

Секрецию пролактина усиливает действие эстрогенов, тиреолиберина, нервных импульсов от сосков и постоянно тормозит гипоталамический гормон дофамин. Во время беременности уровень эстрогенов постоянно повышается и в III триместре становится достаточно высоким, чтобы стимулировать секрецию пролактина. Повышение содержания пролактина в крови необходимо для подготовки МЖ к лактации. Раздражение сосков во время кормления путем нервной регуляции еще больше стимулирует секрецию пролактина (рис.).

 

 

Таким образом, на современном этапе развития эндокринологии нам известно достаточно много о пролактине как о гормоне, вырабатываемом клетками передней доли гипофиза (лактотрофами). Он играет исключительно важную роль во многих процессах, происходящих в организме, поскольку:

  • увеличивает продукцию сквалена – предшественника холестерина в сальных железах;
  • повышает содержание дегидроэпиандростерон-сульфата, ослабляя адренергические взаимодействия в коже и вызывая гипертрихоз;
  • ускоряет образование хондроитина сульфата в костях, снижая степень их кальцификации;
  • участвует в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта;
  • стимулирует кардиальные рецепторы, оказывая аритмогенный эффект;
  • стимулирует выделение сока поджелудочной железой, увеличивая секрецию желудка и проксимального отдела кишечника, усиливая всасывание Са2+ в кишечнике, слюнных железах;
  • участвует в феминизации обмена стероидных гормонов, препятствуя превращению тестостерона  в дегидротестостерон;
  • воздействует на пролактинзависимые рецепторы в почках, вследствие чего уменьшается секреция Na+, К+, Н2О, потенцируются эффекты АДГ, альдостерона, изменяется концентрация электролитов в секрете потовых желез, стимулируются синтез и выделение катехоламинов, повышаются концентрация кортикостероидов в крови и артериальное давление;
  • активирует синтез 1,25-оксидевита в почках, повышая синтез соматомедина в печени и почках;
  • ингибирует инсулярный аппарат, повышает скорость липолиза триацилглицеринового депо и активирует синтез жира из углеводов, снижая толерантность к глюкозе и повышая инсулиновый индекс;
  • стимулирует синтез белка;
  • усиливает миграцию лейкоцитов, активирует фибробласты;
  • ингибирует аэробное окисление, нормализируя активность аденозинтрифосфатсинтазы с резким усилением процесса гликолиза и активизации ферментов, участвующих в нем;
  • тормозит функцию щитовидной железы путем нарушения прямой связи между тиреоидными гормонами и обратной – между тироксином и ТТГ;
  • изменяет активность ферментов клеток щитовидной железы и, следовательно, ее гормонообразующую функцию при стрессе;
  • участвует в формировании долгосрочной памяти;
  • стимулирует проявление материнского инстинкта;
  • оказывает морфиноподобный эффект;
  • активизирует секрецию кальцитонина;
  • увеличивает количество рецепторов желтого тела;
  • поддерживает существование желтого тела и секрецию прогестерона, опосредованно уменьшая продукцию эстрогенов;
  • конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов, угнетает стероидогенез и понижает чувствительность к ним яичников;
  • ингибирует высвобождение рилизинг-фактора ЛГ;
  • тормозит образование ФСГ и блокирует спонтанный пик секреции ЛГ;
  • нарушает соотношение ЛГ/ФСГ;
  • блокирует положительную обратную связь эстрадиола (Е2) с продукцией ЛГ;
  • усиливает отрицательное влияния Е2 на выработку ФСГ;
  • стимулирует маммогенез, инициируя и поддерживая секрецию молока;
  • контролирует образование жировой ткани грудной железы;
  • регулирует объем и состав амниотической жидкости.

Имеются данные о пролактинсекретирующей способности клеток плаценты, эндометрия (в лютеиновой фазе) и миометрия, шишковидной железы, МЖ, лимфоцитов при системной красной волчанке, эпителиальных клеток тонкого кишечника и раковых клеток легкого и почек. Также считают, что стимулирующее действие на продукцию пролактина оказывает тиреолиберин. Именно избыток тиреолиберина служит причиной развития гиперпролактинемии, галактореи, аменореи, импотенции и бесплодия, которые иногда наблюдаются у больных первичным гипотиреозом.

Гиперпролактинемия – один из наиболее распространенных нейроэндокринных синдромов, который привлекает внимание ученых с древних времен и до наших дней. Наиболее ранние описания симптомов повышенной секреции пролактина, галактореи у мужчины были отмечены еще в Талмуде. Гипопролактинемия встречается редко и служит признаком скрытых гипоталамо-гипофизарных расстройств.

Молекулярный полиморфизм пролактина позволяет объяснить наличие симптомов гиперсекреции без повышения его уровня, определяемого методом радиоиммунного анализа. При различных состояниях биологическая активность пролактина определяется не только его количеством, но и соотношением биологически активного и иммунореактивного пролактина, состоянием рецепторов в органах-мишенях.

Накопленные рядом исследователей клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции пролактина и связанный с этим симптомокомплекс возникают как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и неэндокринных заболеваниях.

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается только во время беременности, когда в крови повышается содержание эстрогенов. Эстрогены действуют на лактотропные клетки аденогипофиза, преодолевая тормозящий эффект дофамина, и стимулируют секрецию большого количества пролактина.

В свою очередь пролактин действует на клетки ацинусов МЖ и стимулирует лактацию. Физиологическая гиперпролактинемия необходима для грудного вскармливания.

Патологическая гиперпролактинемия – это повышенный уровень пролактина в сыворотке крови вне беременности. Согласно материалам группы ВОЗ, она развивается в результате органических или функциональных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз и наблюдается при следующих состояниях.

1. Первичные формы (интракраниальные):

  • опухоли гипофиза (краниофарингиома, глиома, гранулема), гормонально-активные опухоли (пролактиномы, смешанные пролактин-, АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза);
  • повреждения ножки гипофиза в результате травмы или при проведении хирургического вмешательства; черепно-мозговые травмы, опухоли, синдром турецкого седла, воздействие объемно-деструктивных или воспалительно-инфильтративных процессов (менингит, энцефалит, туберкулез, сифилис, арахноидит, глиома и др.);
  • хроническая внутричерепная гипертензия.

2. Вторичные формы (висцеральные):

  • эндокринопатии (первичный гипотиреоз, заболевания надпочечников, болезнь Аддисона, болезнь Иценко – Кушинга, синдром Штейна – Левенталя, акромегалия);
  • нейрогенная гиперпролактинемия;
  • эктопическая продукция пролактина.

3. Функциональная (идиопатическая) гиперпролактинемия, возникающая в ответ на стресс.

Более редкими причинами развития данного заболевания являются почечная недостаточность, эктопическая продукция пролактина при бронхогенной карциноме, гипернефроме, а также операции, травмы в области грудной клетки.

Гиперпролактинемия развивается также вследствие приема лекарственных препаратов (ятрогенная гиперпролактинемия):

  • эстрогенсодержащих препаратов (в т.ч. оральных контрацептивов);
  • препаратов, влияющих на секрецию и обмен дофамина (фенотиазины, галоперидол, метоклопрамид, домперидон, пимозид, сульпирид);
  • препаратов, истощающих запасы дофамина в ЦНС (резерпин, α-метилдопа, ингибиторы моноаминоксидаз, опиоиды);
  • стимуляторов серотонинергической системы (амфетамины, галлюциногены).

Гиперпролактинемия приводит к нарушениям половой функции. У женщин наблюдаются расстройства менструального цикла (МЦ) (аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы, бесплодие). У мужчин снижаются половое влечение и потенция, развиваются олигозооспермия и бесплодие. Все эти нарушения обусловлены тем, что избыток пролактина подавляет импульсную секрецию гонадолиберина.

Галакторея – истечение молока из МЖ, не связанное с беременностью, родами и кормлением, – наблюдается примерно у 70% женщин с гиперпролактинемией. Необходимым условием развития галактореи является повышение уровня пролактина на фоне нормального или повышенного содержания эстрогенов. Истечение жидкости из сосков, напоминающее галакторею, может наблюдаться и при отсутствии гиперпролактинемии.

Чтобы исключить случайное повышение концентрации пролактина и подтвердить патологическую гиперпролактинемию, определение его уровня проводят многократно. Стойкая гиперпролактинемия – это признак нарушения регуляции секреции пролактина. Показания к обследованию многообразны. Уровень пролактина в сыворотке крови рекомендуется определять при нарушениях МЦ и бесплодии у женщин, при импотенции и бесплодии у мужчин. Гиперпролактинемия всегда приводит к яичниковой недостаточности. Избыток пролактина подавляет секрецию гонадолиберина и, следовательно, гонадотропных гормонов. При устранении гиперпролактинемии функция яичников восстанавливается.

Клиника гиперпролактинемического гипогонадизма – это нарушения менструальной функции по типу опсо- или аменореи, выраженная эстрогенная недостаточность, наличие признаков генитального инфантилизма в сочетании с хорошим развитием или гиперплазией МЖ, нередко ожирение. Клинические проявления не всегда характерны, могут быть слабо выражены, однако типичные жалобы в совокупности с бесплодием у женщин (особенно при наличии указаний на травмы головы, аборты, эпизоды галактореи, первичный гипотиреоз в анамнезе) должны вызывать настороженность и являются показанием к обследованию относительно выявления патологии турецкого седла и гиперпролактинемии. Своевременная диагностика очень важна, поскольку только применение специфической терапии может ликвидировать симптомы данного заболевания.

Гиперпролактинемия сочетается с разными эндокринопатиями, в т.ч. и с первичным гипотиреозом. ТТГ является пролактолиберином, и чувствительность лактотрофов к нему повышена при гипотиреозе. Гипотиреоз может изменять клиническую картину, характерную для гиперпролактинемии (вместо опсо-, аменореи отмечаются меноррагии). Необходимо иметь в виду, что обнаружение единичной патологии не означает выявление причины бесплодия. Нужно обследовать пациентку для определения сочетанных процессов, особенно если их ассоциация часто встречается и этиопатогенетически обоснована. Так, гипотиреоз является показанием для прицельного обследования на наличие гиперпролактинемии.

У женщин с синдромом гиперпролактинемии единственным симптомом заболевания может быть галакторея или сочетание ее с нарушением МЦ, а у мужчин – снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей. Лакторея встречается у 30-80% больных. Степень ее выраженности различна – от выделения из соска одной или обеих грудных желез нескольких капель молока, молозива или молокоподобной жидкости (при надавливании) до спонтанной лактореи. В зависимости от этого лакторея подразделяется на:

  • интермиттирующую (непостоянную) (±);
  • одиночные капли при сильном надавливании (+);
  • обильное выделение при слабом надавливании (++);
  • спонтанное выделение жидкости из МЖ (+++).

Другие клинические симптомы у больных гиперпролактинемией включают: снижение либидо, сухость во влагалище, диспареунию, а также головную боль. Кроме того, данное заболевание может проявляться симптомами остеопороза, даже при отсутствии гипогонадизма.

Галакторея является нормой в случае беременности и родов, а патологическим состоянием – если появляется у небеременной женщины, не связана с лактацией и длится в течение более 5 мес после окончания кормления грудью. Выраженность галактореи не зависит от определяемого уровня пролактина. Она может отсутствовать при выраженной гиперпролактинемии и отмечаться при нормальном уровне пролактина в сыворотке. Это объясняется наличием изоформ пролактина, иммунологически активных, но биологически инертных и наоборот. Поэтому галакторея не является диагностическим критерием гиперпролактинемии и может рассматриваться только в совокупности признаков. Выделение молока может происходить вследствие прикосновений и стимуляции груди или же без видимой причины. Галакторею выявляют у 30-80% женщин с гиперпролактинемией. Гиперпролактинемическая галакторея развивается вследствие наличия как эстрогенов, так и пролактина, уровень которых > 25 мкг/л (> 530 мкЕд/мл) в сыворотке крови.

Согласно теории Г. Селье, стресс (как острый, так и хронический) приводит к напряжению катехоламиновой медиации в ЦНС. В результате этого усиливается выработка «гормонов борьбы» в надпочечниках. Длительно существующий стресс приводит, с одной стороны, к истощению ресурсов катехоламинов, в т.ч. и дофамина, с другой – к увеличению секреции рилизинг-факторов гипоталамусом и тропных гормонов гипофизом по принципу обратной связи.

Диагностика

  • Сбор анамнеза и физикальное исследование.
  • Отсутствие данных о наличии ятрогенных и других неспецифических причин гиперпролактинемии.
  • Исключение симптоматических форм гиперпролактинемического гипогонадизма – синдрома поликистоза яичников, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний.
  • Определение функционального состояния щитовидной железы.

При подозрении на первичное заболевание гипоталамуса или гипофиза проводят визуализацию и оценивают функцию этих органов при помощи МРТ и КТ. В аксиальной проекции удается хорошо визуализировать гипофиз и гипоталамус и выявить микро- или макроаденому гипофиза и краниофарингиому. Микроаденомы (микропролактиномы) имеют вид небольших (< 10 мм) участков пониженной прозрачности и обычно локализуются в боковых отделах гипофиза. Макроаденомы (макропролактиномы) часто достигают размеров > 10 мм и растут вверх, сдавливая зрительный перекрест; вбок, проникая в пещеристые синусы, или вниз, разрушая дно турецкого седла. Краниофарингиомы вызывают гиперпролактинемию, нарушая транспорт дофамина из гипоталамуса в аденогипофиз. Они представляют собой кистозные обызвествленные объемные образования, расположенные супраселлярно.

Оценка резерва гормонов аденогипофиза. При заболеваниях аденогипофиза (особенно при макропролактиномах) гиперпролактинемия часто сочетается с другими формами дисфункции аденогипофиза, в т.ч. с гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной недостаточностью. В таких случаях с помощью стимуляционных проб оценивают резерв АКТГ и ТТГ и при необходимости начинают заместительную терапию глюкокортикоидами или левотироксином. У пациенток с гиперпролактинемией определяют уровень ЛГ, ФСГ и эстрогенов, поскольку данное заболевание нередко сочетается с синдромом поликистоза яичников. У некоторых больных после нормализации уровня пролактина восстанавливается овуляция. Большей части пациенток показано лечение кломифеном для полного восстановления половой функции. У мужчин с гиперпролактинемией уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона может быть нормальным или сниженным. Гиперпролактинемия угнетает функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, и концентрация тестостерона в сыворотке крови снижается до характерного для гипогонадизма уровня. Заместительная терапия тестостероном не восстанавливает потенцию у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. В то же время при нормализации уровня пролактина могут восстановиться функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и секреция эндогенного тестостерона. В этом случае можно обойтись без применения андрогенов. Использование тестостерона в схемах лечения оправданно и эффективно только в том случае, если после нормализации уровня пролактина секреция тестостерона остается недостаточной.

В литературе описаны различные функциональные пробы для дифференциальной диагностики гиперпролактинемии и пролактиномы гипофиза. Результаты этих проб трактуются следующим образом: чем выше базальный уровень пролактина и чем слабее реакция на фармакологические пробы, тем более вероятно наличие пролактиномы гипофиза. Следует отметить, что данные пробы утратили свою диагностическую ценность в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики.

Проба с тиреолиберином. Препарат вводится в дозе 200-500 мкг. В норме у здоровых женщин уровень пролактина при этом повышается вдвое по сравнению с исходным. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня пролактина незначительное. При аденоме гипофиза проба отрицательная, т.е. концентрация пролактина не изменяется по сравнению с исходными величинами. В настоящее время большинство клиницистов отказалось от применения этой пробы.

Проба с метоклопрамидом (церукалом) – антагонистом дофаминовых рецепторов. При внутривенном введении 10 мг препарата у здоровых женщин уровень пролактина повышается в 7-10 раз через 1-2 ч. При функциональной гиперпролактинемии уровень пролактина повышается незначительно, а при опухоли гипофиза – не изменяется (проба отрицательная).

Проба с бромокриптином – агонистом дофаминовых рецепторов, который тормозит секрецию пролактина. Препарат принимают утром в дозе 5 мг с последующим определением количества пролактина в течение 2 ч. В норме уровень пролактина резко снижается, при функциональной гиперпролактинемии реакция ослаблена, а при аденоме – отсутствует. На практике эта проба используется чаще всего.

Базальная концентрация пролактина в сыворотке, как правило, коррелирует с размерами пролактиномы:

  • уровень пролактина > 200 нг/мл характерен для макропролактином;
  • при концентрации пролактина < 200 нг/мл наиболее вероятна микропролактинома или идиопатическая гиперпролактинемия. Умеренное увеличение количества пролактина (до 40-85 нг/мл) наблюдается при краниофарингиоме (нарушающей транспорт дофамина из гипоталамуса в аденогипофиз), гипотиреозе, а также лекарственной гиперпролактинемии;
  • эпизодическое резкое повышение уровня пролактина в сыворотке (> 200 нг/мл) иногда отмечается и при отсутствии пролактиномы и обусловлено сочетанием двух или более провоцирующих факторов (например, у больных хронической почечной недостаточностью, получающих метоклопрамид).

Нарушения полей зрения. Пролактинома может расти вверх, достигая медиального края зрительного перекреста и вызывая верхнеквадрантную битемпоральную гемианопсию. Краниофарингиомы, сдавливая верхние края зрительного перекреста, вызывают нижнеквадрантную битемпоральную гемианопсию. Дальнейший рост любой опухоли может привести к полной битемпоральной гемианопсии. Для сохранения зрения необходимо устранение избыточного давления на зрительный перекрест.

Дифференциальная диагностика:

  • гормонально-неактивные аденомы гипофиза и синдром «пустого» турецкого седла. При гормонально-неактивных аденомах гипофиза уровень пролактина, как правило, повышен лишь умеренно. Кроме того, такие аденомы не уменьшаются на фоне терапии дофаминомиметиками;
  • гормонально-активные опухоли гипофиза (соматотропинома, пролактосоматотропинома);
  • симптоматическая гиперпролактинемия (при первичном гипотиреозе, употреблении наркотиков и др.);
  • макропролактинемия, которую можно выявить с помощью определения уровня макропролактина;
  • соматическая патология (почечная недостаточность и др.);
  • физиологическая галакторея (может сохраняться до 2-3 лет после рождения ребенка и окончания грудного вскармливания);
  • нервно-рефлекторная галакторея и гиперпролактинемия (астеноневротическое расстройство с элементами канцерофобии, при котором пациентки постоянно проверяют наличие отделяемого из МЖ и стимулируют его выработку).

При своевременной диагностике и лечении гиперпролактинемии прогноз благоприятный как для здоровья пациентов, так и для выполнения генеративной функции.

Пациенткам необходимо проводить диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют раз в год выполнять КТ, осмотр окулиста и два раза в год определять уровень пролактина в крови.

Профилактика представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью причин возникновения гиперпролактинемии.

Следует напомнить, что при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов необходимо проведение контроля содержания пролактина в крови.

Лечение

Выбор терапии должен быть индивидуальным. Медикаментозное и хирургическое лечение не являются взаимоисключающими методами. В сложных случаях используют оба метода. Медикаментозная терапия агонистами дофамина показана при микро- и макропролактиномах, а также при идиопатическом гиперпролактинемическом гипогонадизме. Хирургическое лечение назначают при макропролактиномах, резистентных к дофаминомиметикам. В настоящее время расширились возможности применения ионизирующего излучения с использованием высоких энергий. Отмечено, что при супервольтовой терапии возможно облучение гипофиза более высокими дозами без повреждения здоровых тканей в сравнении с обычной рентгенотерапией. Перспективным является использование излучения протонов, специфически отличающегося от других видов излучения распространением энергии в тканях, что способствует разрушению исключительно опухоли.

После наступления менопаузы самопроизвольная ремиссия гипепролактинемии наступает у трети пациенток. Нередко ремиссия развивается после родов. При истинных микро- и макропролактиномах терапия дофаминомиметиками эффективна в подавляющем большинстве случаев как в плане уменьшения размеров опухоли, так и для нормализации уровня пролактина и фертильности. Длительные (более 5 лет) ремиссии после прекращения лечения наблюдаются у 5-10% больных. Основное преимущество медикаментозной терапии – неинвазивность метода лечения. Недостатками такой терапии являются продолжительный курс лечения, относительно высокая его стоимость, побочные явления. Нередко при прекращении приема препарата уровень пролактина повышается. Если у пациентки он остается в норме в течение 6 мес, лечение может быть приостановлено. В некоторых случаях при нормализации уровня пролактина врач может прекратить лечение или предложить проходить повторные курсы терапии каждые два года. Иногда после медикаментозного лечения размеры пролактиномы уменьшаются настолько, что хирургическое вмешательство может не понадобиться.

Усовершенствование щадящих методов хирургического лечения позволило производить селективное удаление аденомы без нарушения в дальнейшем секреции других тропных гормонов гипофиза. При больших размерах опухоли рекомендуется проведение предоперационной терапии агонистами дофамина, что делает аденому операбельной. Учитывая частые рецидивы опухоли, в послеоперационном периоде рекомендуется длительная медикаментозная терапия. Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня пролактина уже через 2 ч после операции и наступление овуляции в течение 40 дней. Частота наступления беременности после хирургического вмешательства составляет примерно 40%. Следует отметить, что беременность должна протекать под контролем специалистов, поскольку существует риск рецидива аденомы.

Влияние алкалоида спорыньи эрготоксина на лютеотропную функцию гипофиза было показано в экспериментах Skelesnyak (1954), однако дофамин-ергические механизмы этого явления были подробно изучены Fluckiger и Hokfelt только в 1970 г.

I поколение агонистов дофамина – эргот и его производные:

  • лизергиновая кислота – бромокриптин (парлодел, роналин), метисергид;
  • клавин – перголид, метерголин;
  • аминоэрголин – лизурид, тергулид, месулергин.

Из препаратов этой группы в основном применяют бромокриптин.

II поколение – это неэрготсодержащие дофаминомиметические средства – хинаголид (квинаголид) из группы октабензохолинов; они не представлены в Украине.

III поколение – дериват эрголина каберголин обладает селективным действием в отношении дофаминовых D2-рецепторов. Каберголин является высокоселективным (избирательно действует на D2-рецепторы лактотропов гипофиза), мощным и пролонгированным ингибитором секреции пролактина (схема 2). По данным литературы, каберголин эффективен у 90% пациенток, резистентных к лечению бромокриптином, и у 70% – к лечению квинаголидом (норпролаком) (Delgrange E. et al., 1996; Colao A. et al., 1997, 1998).

 

 

Показания к назначению каберголина в гинекологии:

  • женское бесплодие, обусловленное или сочетающееся с гиперпролактинемией, а также не связанное с ней (синдром поликистоза яичников, ановуляторные циклы [каберголин применяют в качестве вспомогательной терапии вместе с антиэстрогенами]);
  • нарушения МЦ, возникшие вследствие гиперпролактинемии или сочетающиеся с ней, в т.ч. олиго- и аменорея с галактореей и без нее, недостаточность лютеиновой фазы МЦ;
  • состояния, при которых требуется предупреждение, уменьшение или прекращение лактации по медицинским показаниям;
  • некоторые заболевания МЖ (масталгия при предменструальном синдроме, доброкачественные узловые или кистозные изменения).

Побочными эффектами от приема каберголина являются тошнота и головокружение. В сравнении с бромокриптином они отмечаются реже и менее выражены. Как и в случае применения бромокриптина, побочных реакций от приема данного препарата можно избежать при постепенном начале лечения. Многие эндокринологи назначают каберголин, если бромокриптин просто не переносится организмом. В случае возникновения побочных эффектов при повышении дозы следует вернуться к прежней эффективной дозе.

До недавнего времени каберголин использовали у пациентов с проблемами сердечного клапана.

Заболевания, обусловленные гиперпролактинемией или сочетающиеся с ней:

  • микро- и макроаденомы гипофиза, продуцирующие пролактин (пролактиномы). Лечение проводят: перед удалением опухоли – для уменьшения ее объема и для облегчения проведения операции; после хирургического вмешательства – в случае сохранения повышенной концентрации пролактина в плазме крови; без хирургического вмешательства;
  • гинекомастия, патология грудных желез у мужчин;
  • патология полового развития;
  • остеопороз;
  • болезнь Паркинсона;
  • акромегалия.

На современном этапе развития фармацевтического рынка Украины в арсенале врачей появились новые лекарственные средства, в состав которых входит каберголин – агонист D2-дофаминовых рецепторов, высокоселективный и пролонгированный ингибитор секреции пролактина. Эти препараты предназначены для лечения гиперпролактинемических состояний, а также для подавления и/или предотвращения лактации.

Каберголин показал свою эффективность и при лечении пациентов, у которых гиперпролактинемия была обусловлена опухолью аденогипофиза – пролактиномой. У таких больных при использовании каберголина размеры опухоли уменьшались более чем на 50% от ее первоначального размера.

Литература

1. Бурдина Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном / Бурдина Л.М. // Лечащий врач. – 1999. – № 8. – С. 11-12.
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Вихляева Е.М. – М.: МИА, 2000. – 765 с.
3. Гилязутдинов И.А. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве / Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 415 с.
4. Дисгормональні гіперплазії молочних залоз (мастопатії): комплексна терапія з використанням системної ензимотерапії: методичні рекомендації / В.І. Тарутінов, Н.В. Рось та ін. – К., 2001. – С. 16-19.
5. Йен С.С.К. Репродуктивная эндокринология / Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. – М.: Медицина, 1998. – Т. 1. – 701 с.
6. Кеттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы / Кеттайл В.М., Арки Р.А. – СПб.: Невский Диалект, 2001. – 335 с.
7. Кузьменко В.В. Психологические методы количественной оценки боли / Кузьменко В.В., Фокин В.А. // Советская медицина. – 1986. – № 10. – С. 44-48.
8. Манухин И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. – М.: МИА, 2001. – 247 с.
9. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 520 с.
10. Сметник В.П. Руководство по климактерию / Сметник В.П., Кулаков В.И. – М., 2001. – С. 265-284.
11. Татарчук Т.Ф. Опыт применения Мастодинона Н для профилактики мастодинии при применении ЗГТ / Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Ефименко О.А. // Здоровье женщины. – 2001. – № 3(7). – С. 5-8.
12. Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Под ред. Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольского. – К.: Заповіт, 2003. – Ч. 1. – 303 с.
13. Breckwoldt M. New treatment option for hyperprolactinaemic disorders / Breckwoldt M. et al. // XI Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embriology. – 1995. – Hamburg. – 24 s.
14. Eskin B.A. Breast disease for primary care / Eskin B.A., Asbell S.O., Lori Jardines // Physycyans. – 1999, Parthenon Publishing Group. – 172 р.
15. Fluckiger E. Prolactin: physiology, clinical findings / Fluckiger E., Del Pozo E., von Werden K. – Berlin: Springer-Verlag, 1982. – P. 224-249.
16. Russo J., Russo I.H. The progress in the management of the menopause / Ed. B.G. Wren. – The Parthenon Publish., 1996. – P. 184-193.
17. Wren Barry G. Progress in the Management of the Menopause / Wren Barry G. – Parthenon Publishing Group, 1997. – P. 475.

Поделиться с друзьями: