Разделы: Акушерство

Применение карбетоцина для профилактики послеродовых кровотечений

страницы: 70-73

Werner Rath, отделение акушерства и гинекологии медицинского факультета университета Аахена, Германия
Послеродовые кровотечения (ПРК) составляют около 15% при вагинальных родах и являются наиболее важной причиной материнской заболеваемости и смертности во всем мире [1-6]. При этом риск ПРК значительно выше у женщин, подвергшихся кесареву сечению, особенно в развивающихся странах, где большинство таких операций проводится в ургентном порядке [7, 8]. В большинстве случаев основой причиной развития массивного кровотечения во время или после родов является атония матки [4, 5]. Существующие методики для профилактики ПРК включают применение утеротоников с целью повышения тонуса и сократимости матки при проведении кесарева сечения и в третьем периоде вагинальных родов [1, 4-6]. Окситоцин – наиболее широко используемое утеротоническое лекарственное средство [1, 5-7] с периодом полувыведения 4-10 мин [9-11]. Эта особенность препарата обусловливает необходимость его непрерывного внутривенного введения до достижения устойчивого утеротонического эффекта. Еще одним лекарственным средством, которое повышает сократительную активность и тонус миометрия и часто используется при вагинальных родах, является синтометрин. В состав этого препарата входят 5 МЕ/мл окситоцина и 0,5 мг/мл эргометрина [12, 13]. Таким образом, в синтометрине сочетаются быстродействие окситоцина и длительный утеротонический эффект алкалоида спорыньи. Синтометрин внутримышечно используется при активном ведении третьего периода родов и значительно снижет риск нетяжелого ПРК (< 1000 мл потери крови) по сравнению с внутримышечным введением окситоцина [6, 12, 13]. Хотя внутримышечное введение синтометрина и внутривенное введение окситоцина в равной степени эффективны, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты (тошнота, рвота, повышение артериального давления [АД] у матери) в большей степени обусловлены стимуляцией гладких мышц и сужением сосудов под действием эргометрина [6, 12-16]. В исследованиях показана более низкая эффективность мизопростола – синтетического аналога простагландина (ПГ) E1 – (при пероральном и ректальном введении) в сравнении с использованием инъекционных утеротоников для профилактики тяжелых кровотечений через естественные родовые пути [17, 18]. Кроме того, введение мизопростола сопровождалось более высокой частотой развития таких побочных реакций, как озноб, лихорадка и тяжелая гипертермия [17-19]. Эти факторы обусловливают непригодность мизопростола для рутинной профилактики массивного кровотечения в послеродовом периоде в экономически развитых странах, несмотря на его низкую стоимость и простоту использования [6, 17, 18]. Хотя инъекционные ПГ, такие как 15-метил-ПГF2a или сульпростон, могут предупредить развитие тяжелого кровотечения при вагинальных родах, безопасность и стоимость ограничивают их рутинное применение при активном ведении третьего периода родов. Тем не менее их назначение обоснованно для лечения ПРК в случае неэффективности других вмешательств [6, 17].
В последнее время интерес ученых вызывают исследования касательно применения агониста окситоцина продолжительного действия – карбетоцина (Пабал) с целью предупреждения ПРК [20-23]. Именно вопросам профилактики тяжелых ПРК при кесаревом сечении и вагинальных родах, а также обобщению существующих сегодня клинических данных, касающихся эффективности, безопасности и переносимости карбетоцина по сравнению с обычными утеротониками, посвящена данная статья.

Фармакологические свойства

Карбетоцин является длительно действующим синтетическим аналогом окситоцина, предназначенным для однократного парентерального введения [24-26]. При внутривенном введении период полувыведения этого препарата составляет около 40 мин [26], превышая аналогичный показатель у окситоцина в 4-10 раз [9-11]. После внутримышечного введения препарата пиковая концентрации его в плазме крови отмечается менее чем через 30 мин, биодоступность составляет 80% [26]. Эффективность различных доз карбетоцина при внутривенном и внутримышечном использовании оценивали по данным записей токографии в течение 24-48 ч после вагинальных родов в срок у 40 женщин [27]. После однократного внутривенного болюсного введения 8-30 мкг или внутримышечного – 10-70 мкг карбетоцина отмечали тетаническое сокращение матки в течение 2 мин. Впоследствии наступало ритмическое сокращение матки в течение 60 мин после внутривенного и в течение 120 мин – после внутримышечного введения данного препарата [27]. Таким образом, карбетоцин характеризуется быстрым началом действия независимо от пути введения, при этом продолжительность эффекта больше при внутримышечном введении. Оптимальная доза Пабала составляет 100 мкг (для внутривенного/внутримышечного использования) [28].

Эффективность карбетоцина при кесаревом сечении

В настоящее время карбетоцин утвержден в 23 странах мира для профилактики атонии матки и массивных кровотечений после кесарева сечения, проводимого при спинальной или эпидуральной анестезии. Такое лечебное назначение поддерживается результатами двух опубликованных контролируемых клинических исследований [29, 30]. Так, в первом рандомизированном двойном слепом, с двойной имитацией исследовании, проведенном в Монреале (Канада) с участием 57 женщин (две группы), которым было проведено плановое кесарево сечение [29], сравнивали утеротоническую эффективность и безопасность карбетоцина и окситоцина. В результате было установлено, что однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина сразу после рождения ребенка было столь же эффективным, как 16-часовое введение 32,5 МЕ окситоцина в снижении уровня интраоперационной кровопотери. Статистически значимых различий в средних показателях объема кровопотери между группами не отмечено. Тем не менее в группе пациенток, рандомизированных на введение карбетоцина, было значительно меньше женщин (53%), у которых объем кровопотери составил ≥ 200 мл, чем в группе окситоцина (79%) (р = 0,041).
Второе многоцентровое рандомизированное двойное слепое, с двойной имитацией исследование с большими по количеству участников параллельными группами проводилось тоже в Канаде. Эффективность и безопасность карбетоцина и окситоцина сравнивали при проведении планового кесарева сечения у 694 женщин [30]. Отмечено, что однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина было более эффективным в предупреждении атонии матки по сравнению с 5 МЕ окситоцина, введенного внутривенно болюсно с последующей внутривенной инфузией его в дозе 20 МЕ в течение 8 ч. Кроме того, потребность в дополнительном введении окситоцина для устранения атонии матки была существенно меньше в группе пациенток, рандомизированных на введение карбетоцина.
Данные из этих двух исследований были объединены для оценки общей эффективности лечения в недавно проведенном метаанализе (Su L.L. et al.) [23]. Риск ПРК (потеря крови ≥ 500 мл) незначительно снижался при введении карбетоцина по сравнению с окситоцином (относительный риск [ОР] 0,71; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,14-3,53). Однако при использовании карбетоцина значительно уменьшалась потребность в последующем введении утеротоников (ОР 0,44; 95% ДИ: 0,25-0,78) или проведении массажа матки (ОР 0,38; 95% ДИ: 0,18-0,80) по сравнению с окситоцином. Авторы метаанализа [23] описывают рандомизированное контролируемое исследование, результаты которого были доступны в абстракте статьи [31]. Проводилось сравнение однократного внутривенного введения карбетоцина в дозе 100 мкг (n = 62) с плацебо (n = 57) при проведении планового кесарева сечения. В данном исследовании частота случаев ПРК как показатель не фиксировалась и поэтому не может быть оценена. В то же время было четко доказано, что необходимость в дополнительном введении окситоцина для предупреждения кровотечения была существенно ниже в группе карбетоцина по сравнению с плацебо (ОР 0,18; 95% ДИ: 0,09-0,35). Кроме того, у женщин, которым назначали карбетоцин, отмечено значительное повышение тонуса матки в течение 20 мин после введения исследуемого препарата по сравнению с плацебо (р < 0,05).
В Мексике было проведено исследование по сравнению эффективности карбетоцина и окситоцина с целью профилактики атонии матки у женщин группы высокого риска, которым предстояла операция кесарева сечения [32]. Факторы риска включали следующее: макросомию плода, многоводие, низкое прикрепление плаценты, многоплодную беременность, продолжительные роды, миомы матки и хориоамнионит. Основной конечной точкой исследования было развитие атонии матки. В общей сложности 77 женщин получили карбетоцин и 75 – окситоцин во время проведения операции кесарево сечение. В исследовании отмечена более низкая частота развития атонии матки при кесаревом сечении у женщин, которым вводили карбетоцин (8%), по сравнению с окситоцином (19%) (р < 0,0001). Потеря крови ≥ 500 мл наблюдалась только у женщин, которые получали окситоцин.

Эффективность применения карбетоцина при родах через естественные родовые пути

Эффективность профилактики ПРК карбетоцином также оценивали и при вагинальных родах. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность однократного внутримышечного введения 100 мкг карбетоцина с двухчасовой внутривенной инфузией 10 МЕ окситоцина [20]. Исследование проводили в двух клинических центрах Канады с участием 160 женщин (83 вводили карбетоцин и 77 – окситоцин) с наличием как минимум одного фактора риска. К таким факторам относились: наличие ПРК или задержка отделения плаценты в анамнезе; многорожавшие женщины; перерастяжение матки, связанное с многоплодной беременностью; макросомия плода или многоводие; хориоамнионит; дородовое кровотечение; индукция или стимуляция родовой деятельности окситоцином не меньше 4 ч; затяжные или стремительные роды. Введение препарата начинали сразу после рождения плаценты. Первичной конечной точкой исследования считали необходимость дополнительного введения утеротоников для предупреждения ПРК. Другими показателями, также характеризующими эффективность сравниваемых препаратов, были следующие: необходимость проведения массажа матки, изменения уровня гемоглобина и гематокрита по сравнению с первоначальным в течение 24 ч после родов, объем кровопотери с момента введения исследуемого препарата к концу родов, тонус матки и количество/тип лохий. Количество женщин, нуждающихся в дополнительном введении утеротоников, было сопоставимо между двумя группами. Однако значительно меньшее число пациенток нуждалось по меньшей мере в однократном массаже матки после введения карбетоцина (43,4%) по сравнению с окситоцином (62,3%) (р < 0,025). В целом необходимость проведения дополнительных утеротонических мероприятий (введение утеротоников или массаж матки) отмечена у 44,6% пациенток, которые получали карбетоцин, и у 63,6% женщин, принимавших окситоцин (р < 0,025). Других существенных различий в эффективности сравниваемых препаратов не наблюдалось. Исследователи пришли к выводу, что однократное внутримышечное введение карбетоцина более предпочтительно для предотвращения ПРК у лиц из группы высокого риска по сравнению с длительной внутривенной инфузией окситоцина.
S.W. Leung et al. провели рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения карбетоцина и синтометрина, введенных внутримышечно для профилактики первичного ПРК у женщин групп низкого риска с одноплодной беременностью при вагиналных родах после 34 нед гестации [21]. В общей сложности 329 женщин были рандомизированы на однократное внутримышечное введение либо 100 мкг карбетоцина (n = 165), либо 1 мл синтометрина (5 МЕ окситоцина и 0,5 мг эргометрина) (n = 164) по окончании второго периода родов. Первичной конечной точкой для оценки эффективности лечения было снижение уровня гемоглобина с момента поступления в родзал и до 48 ч послеродового периода. Вторичные показатели эффективности сравниваемых препаратов включали необходимость в дополнительном введении окситоцина, случаи кровопотери объемом ≥ 500 мл, а также задержку отделения плаценты. Исследования не продемонстрировали значимых различий в эффективности карбетоцина и синтометрина ни по одному из оцениваемых показателей.
Таким образом, внутримышечное введение карбетоцина и синтометрина в одинаковой степени эффективно для предупреждения первичного ПРК при вагинальных родах у женщин, относящихся к группе низкого риска.

Переносимость и безопасность карбетоцина при кесаревом сечении

Около 10% женщин, получивших с профилактической целью карбетоцин внутривенно после кесарева сечения, отмечали следующие побочные реакции: головную боль, тремор, гипотензию, приливы, тошноту, боль в животе, зуд и ощущение тепла (табл.) [33]. В исследовании, в котором сравнивали карбетоцин с плацебо, приливы, боль в животе и зуд чаще отмечали пациентки в группе карбетоцина. Кроме этого, введение этого препарата ассоциировалось со снижением АД и транзиторной тахикардией [31]. При сравнении карбетоцина и окситоцина наблюдались сходные по типу и частоте побочные эффекты в обеих группах [29-30, 33]. Вместе с тем метаанализ данных испытаний показал, что риск возникновения головной боли, тремора, головокружения, приливов, затруднения дыхания, экстрасистолии/тахикардии, боли в животе, тошноты, рвоты, металлического привкуса во рту, зуда, боли в спине, ощущения тепла, холода или потливости был одинаковым при введении карбетоцина и окситоцина [23].

Таблица. Побочные реакции, отмеченные в клинических испытаниях карбетоцина при кесаревом сечении на фоне спинальной или эпидуральной анестезии [33]
Органы и системы органов
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100 и <1/10)
Редко или эпизодически (<1/100)
Кровь и лимфатическая система
Анемия
Нервная система
Головная боль, тремор
Головокружение
Сердечно-сосудистая система
Гипотензия, приливы
Тахикардия
Органы дыхания, грудная клетка, средостение
Боль в груди, одышка
Желудочно-кишечный тракт
Боль в животе, тошнота
Металлический привкус во рту, рвота
Кожа, подкожная клетчатка
Боль в спине
Общие нарушения, реакции в месте введения
Ощущение жара
Боль, озноб
Потливость

Переносимость и безопасность применения карбетоцина при вагинальных родах

В исследованиях по применению карбетоцина при вагинальных родах продемонстрирован аналогичный окситоцину профиль безопасности [20]. Частота развития таких побочных реакций, как головокружение, тремор и вазодилатация, была сопоставима между группами окситоцина и карбетоцина. Тем не менее головная боль отмечалась в два раза реже у пациенток, рандомизированных на прием карбетоцина (7,2%), по сравнению с окситоцином (14,3%). В отличие от группы карбетоцина, у женщин, которым вводили окситоцин, в 7,8% случаев развивалась рвота, в 5,2% – зуд. Вместе с тем жалобы на боль в животе предъявляли только пациентки, получавшие карбетоцин (6%). Другие побочные эффекты, о которых говорилось раньше (учащение сердцебиения, снижение диастолического АД и ощущение тепла), в данном исследовании не наблюдались [20].
Сравнение побочных эффектов карбетоцина и синтометрина показало, что тошнота и рвота значительно реже отмечались при введении карбетоцина [21]. На покраснение лица (2%) и боль в месте инъекции (0,7%) жаловались только пациентки из группы синтометрина. У женщин, получивших синтометрин, частота возникновения артериальной гипертензии (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.) на 30-й и 60-й минуте после родов составила 5,3 и 4% соответственно. А в группе рожениц, которым вводили карбетоцин, артериальная гипертензия не выявлена. При этом тахикардия (частота сердечных сокращений у матери ≥ 100 уд/мин) развивалась при введении карбетоцина у 21,3% женщин, а в группе синтометрина – у 12,7%. Продолжительность тахикардии в этом исследовании не указана.

Экономическая эффективность карбетоцина в сравнении с другими утеротоническими препаратами

Одно из исследований, проведенное в Мехико, ставило своей целью сравнительную оценку экономической эффективности профилактического введения карбетоцина и окситоцина при проведении кесарева сечения [32].
Расходы были оценены с использованием финансовой информации, предоставленной Мексиканским институтом социального обеспечения, и исчислялись в долларах США. Средняя стоимость затрат на лечение одной женщины была значительно ниже при введении карбетоцина (3525 дол.) по сравнению с окситоцином (4054 дол.) (р < 0,0001). Усредненный показатель соотношения стоимость/эффективность составил 3874 дол. при назначении карбетоцина и 4944 дол. – окситоцина.
Таким образом, было доказано, что использование карбетоцина имеет большие экономические преимущества по сравнению с окситоцином.

Выводы

Карбетоцин – длительно действующий синтетический аналог окситоцина, сочетает безопасность и переносимость окситоцина с устойчивым утеротоническим эффектом эргометрина. В настоящее время показанием к применению карбетоцина является профилактика атонии матки при кесаревом сечении.
Данные трех рандомизированных контролируемых испытаний показали, что однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина по сравнению с плацебо или внутривенно введенным окситоцином значительно сокращает потребность в дополнительных утеротонических мероприятиях для поддержания адекватного тонуса матки и профилактики/лечения массивного кровотечения после кесарева сечения. Кроме того, однократное введение карбетоцина более приемлемо, чем назначение окситоцина, требующее наличия постоянного венозного доступа в течение продолжительного периода времени.
У женщин группы высокого риска карбетоцин превосходит окситоцин в предупреждении кровопотери ≥ 500 мл при кесаревом сечении. В связи с этим Пабал может представлять собой наиболее экономически выгодный и эффективный утеротоник в развивающихся странах.
Введение карбетоцина сопровождалось более низкой частотой побочных эффектов и аналогичным окситоцину профилем переносимости. При введении данного препарата отмечена более низкая частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с комбинацией окситоцина и эргометрина. Однако частота развития тахикардии при использовании карбетоцина в сравнении с синтометрином была более высокой. Влияние карбетоцина на уровень АД требует дальнейшего изучения, а наличие преэклампсии остается одним из противопоказаний к использованию данного препарата.
Авторы считают, что имеющиеся на сегодня данные являются обнадеживающими в плане возможного назначения карбетоцина для профилактики ПРК даже у беременных с преэклампсией. Тем не менее тщательный сбор анамнеза и постоянный динамический контроль АД у каждой пациентки являются обязательными условиями назначения карбетоцина.

С полной версией статьи можно ознакомиться: http://www.ejog.org/article/S0301-2115%2809%2900422-9/abstract

Поделиться с друзьями: