скрыть меню

НПВЛС в фокусе эффективности и безопасности при медицинском применении

страницы: 5-15

Часть 2

А.П. Викторов, д.м.н., профессор ННЦ «Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины

В Украине по состоянию на 1.10.09 г (1996-2009 гг.) было зарегистрировано около 1500 случаев развития ПР при применении НПВЛС. Среди представителей этой группы препаратов доминировали: диклофенак (68,42% случаев), нимесулид (19,04%), мелоксикам (6,3%), рофекоксиб (4,8%), целекоксиб (1,44%).
Одними из наиболее часто встречающихся до настоящего времени осложнений фармакотерапии НПВЛС являются нарушения со стороны ЖКТ (Дзяк Г.В. и др., 1999; Викторов А.П., 2002; 2007; 2009). «НПВЛС-гастропатия» (NSAID – gastropathy) – термин, которым принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, часто возникающие при приеме НПВС. Основным патогенетическим механизмом действия НПВЛС в отношении слизистой желудка является блокада ими ЦОГ-1, которая способствует выработке ПГЕ2 и ПГІ2, обеспечивающих ее защиту. Под влиянием данной группы препаратов нарушается баланс между факторами защиты и агрессии в пользу последних. Снижение синтеза ПГ приводит к изменениям внутриклеточного цАМФ и энергообразования, вследствие чего нарушается микроциркуляция в слизистой желудка. Вместе с этим замедляется стимулированный ПГ биосинтез фосфолипидов и глюколипидов. Это снижает стойкость слизистой желудка к действию кислотной агрессии. Механизм образования НПВЛС-индуцированных язв связан с «шунтированием» метаболизма арахидоновой кислоты на 5-липооксигеназный путь и с повышением синтеза лейкотриена В4, а также пептидолейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4. Последнее и провоцирует инфильтрацию стенки желудка воспалительными клетками. НПВЛС (прежде всего это относится к неселективным ингибиторам ЦОГ) стимулируют парасимпатическую нервную систему, активизируют мускариновые рецепторы, что приводит к усилению моторики и секреции ЖКТ. Повышенная двигательная активность тонкого кишечника способствует передвижению в его просвет грамнегативных энтеробактерий, которые в условиях недостатка ПГЕ2 повышают ульцерогенность НПВЛС. Колонизация грамнегативными энтеробактериями слизистой ЖКТ значительно затрудняет процессы заживления язвенных дефектов. Считается, что на бактериальную транслокацию влияет именно недостаток ПГЕ2, который связан с угнетением ЦОГ-1 НПВЛС.
В связи с указанными выше системными ПР, характерными для всей группы НПВЛС, при наличии у пациентов нарушений со стороны функции печени или почек необходимо руководствоваться следующими рекомендациями (табл. 9).

Таблица 9. НПВЛС, которые следует исключить или применять с осторожностью при заболеваниях печени и почек

НПВЛС
Рекомендации при патологии
печени
почек
Ацеклофенак
Ацеметацин
Диклофенак
Дифлунизал
Индометацин
Кетопрофен
Кеторолак
Мелоксикам
Мефенамовая кислота
Набуметон
Напроксен
Пироксикам
Теноксикам
Тиапрофеновая кислота
Сулиндак
Толфенамовая кислота
Фенилбутазон
Фенопрофен
Флурбипрофен
Этодолак
Повышают риск желудочно-кишечных кровотечений и вызывают задержку жидкости; исключить при тяжелых заболеваниях
Легкая степень почечной недостаточности (ПН):
• использовать наименьшие эффективные дозы и контролировать функцию почек;
• отмечается задержка натрия и воды;
• нарушения функции почек могут привести к ПН;
• нарушения отмечаются также при местном применении препаратов.
Умеренная или тяжелая степень ПН: по возможности исключить прием данных НПВЛС
Парацетамол
Исключить при любых нарушениях функции печени
Целекоксиб
Рофекоксиб
При умеренных нарушениях функции печени дозу уменьшают на 50%

Результаты проспективного исследования, проведенного Американской ассоциацией сердца в 2001-2004 гг., показали, что совместное применение диклофенака натрия и АСК в кардиопротекторных дозах не может быть причиной наибольшего риска возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ в сравнении с другими традиционными НПВЛС. Это может быть аргументом в пользу применения диклофенака у данной категории пациентов.
В исследовании Cеlecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS, 2006), проведенном в 386 клинических центрах США и Канады с участием более 8000 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартритом, было доказано, что риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений или перфорации при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена существенно не отличается. В этом же исследовании установили, что по итогам 13-месячного испытания отсутствуют отличия в гастротоксичности между неселективными НПВЛС и целекоксибом.
Сходные по содержанию данные были получены при выполнении программы Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL, 2002-2006 гг.) в 1380 клинических центрах 46 стран, в которую был включен 34 701 пациент (71,8% с остеоартритом и 28,2% с ревматоидным артритом). Во время реализации программы всем больным проводили оценку кардиоваскулярных и желудочно-кишечных осложнений при приеме селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба и неселективного ингибитора НПВЛС диклофенака натрия. Было доказано, что использование эторикоксиба не привело к понижению риска развития осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком, даже применяемым в максимальной суточной дозе (150 мг/сут). Риск возникновения этих осложнений со временем не повышался. Главными факторами риска являлись: возраст старше 65 лет, перенесенные ранее осложнения со стороны нижних отделов ЖКТ и возможно сопутствующая антитромбоцитарная терапия.
В последнее время обсуждается вероятное влияние Helicobacter pilori на развитие НПВЛС-индуцированных ПР со стороны ЖКТ. Известно, что 60-80% пациентов при приеме НПВЛС страдают гастродуоденальными проявлениями ПР, индуцированными H. pilory.
Среди реакций со стороны ЖКТ следует выделить также боль в эпигастральной области, тошноту и диспепсические явления – распространенные причины, снижающие приверженность пациентов к лечению (Donovan J.L. et al., 1992; Wallker A.M. et al., 1992; Scholes D. еt al., 1995). Как показывают результаты объединенного анализа 21 рандомизированного контролируемого исследования с участием более 26 500 пациентов, применение целекоксиба было сопряжено с меньшим количеством ПР, связанных с желудочно-кишечной переносимостью, чем напроксена, ибупрофена и диклофенака (Niculescu L. et al., 2009). Таким образом, назначение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 остается оправданным для снижения гастротоксичности НПВЛС у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта.
По нашим данным (рис. 2), в Украине по итогам 2009 г. количество случаев возникновения ПР со стороны ЖКТ, вызванных приемом диклофенака, доминирует в сравнении с применением других НПВЛС. Однако необходимо подчеркнуть, что частота назначений, объемы продаж препаратов диклофенака превышают аналогичные показатели других представителей НПВЛС. Кроме того, эти ЛС более доступны по цене, а их эффективность и безопасность достаточно хорошо изучены и известны как врачам, так и пациентам.
Еще одним видом осложнений фармакотерапии при применении НПВЛС является гепатотоксичность, которая может проявляться повышением уровня печеночных ферментов – аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ). При этом нарушения со стороны печени в разной степени характерны для всех НПВЛС. Согласно результатам объединенного анализа 41 рандомизированного исследования, частота развития ПР со стороны печени была сходной у пациентов, принимавших плацебо, целекоксиб, ибупрофен и напроксен, однако ниже, чем у больных, получавших диклофенак (Soni P. еt al., 2009).
Гепатотоксическое действие НПВЛС (табл. 10) развивается вследствие активации иммуноаллергических, токсических или смешанных механизмов. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие ПР в начале применения НПВЛС и отсутствие связи между дозой и клинической симптоматикой. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема НПВЛС (в течение нескольких месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Токсический механизм возникновения гепатита связан с образованием цитотоксических метаболитов, которые не могут быть нейтрализованы в условиях истощения глутатионовых резервов печени (при хронической интоксикации, алкоголизме и др.). Возможность возникновения повреждения печени подтверждается тем, что большинство НПВЛС проходит этап биотрансформации с образованием опасных метаболитов именно в печени. Дальнейшее истощение запасов глутатиона приводит к накоплению свободного радикального метаболита и инициации перекисного окисления липидов, что играет решающую роль в некротизации гепатоцитов при хроническом отравлении. Гепатотоксический эффект НПВЛС может проявляться и гепатогенной энцефалопатией – синдромом Рея, в основе которого лежит генерализованное повреждение митохондрий у детей с врожденными дефектами митохондриальных ферментов. Необходимо подчеркнуть, что гепатотоксичность присуща практически всем НПВЛС. Именно поэтому при их выборе следует руководствоваться главным критерием рациональной фармакотерапии – соотношением риск/польза.
Известно, что ПГЕ2, ПГD2, ПГІ2, ПГF2 свойственны такие функции в тканях системы кровообращения, как вазодилатация, увеличение диуреза, снижение АД, усиление коронарного кровотока, сердечного выброса, сокращения миокарда, нарушение агрегации тромбоцитов. НПВЛС могут вызвать задержку натрия в тканях, усиливая застойную сердечную недостаточность, снижая эффективность антигипертензивной терапии диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов, что приводит к гипертензии и повреждению миокарда.

Таблица 10. Сравнительная характеристика гепатотоксичности некоторых НПВЛС (ВОЗ, 2008)

НПВЛС – индуцированные повреждения печени/НПВЛС
АСК
Ибупрофен
Диклофенак
Нимесулид
Напроксен
Парацетамол/ ацетаминофен
Общее количество случав в структуре ПР %
26 723/58 549
0,94 (2,2)
29 439/56 569
1,1 (1,9)
29 017/53 375
3,4 (1,8)
1500/2507
12,0 (1,66)
23 284/47 059
12,2 (1,7)
19 950/46 347
2,34 (2,32)
Цирроз печени, %
1,4
1,69
1,06
1,2
2,2
1,23
Повышение активности трансаминаз, %
9,7
6,31
10,5
26,5
10,2
10,01
Нарушения функции печени, %
22,5
28,7
35,9
10,2
29,8
17,1
Почечная ПН, %
6,3
6,03
3,2
3,6
4,59
21,1
Геморрагии печени, %
0,18
-
-
-
0,17
0,03
Инфаркт печени, %
0,18
0,14
-
-
-
0,09
Некроз печени, %
1,62
2,9
2,06
1,8
2,89
0,09
Гепатиты, %
30,6
32,4
31,1
42,7
26,8
21,07
Боль в области печени, %
0,36
0,42
-
-
0,17
0,03
Холестатический гепатит, %
13,4
13,4
9,7
7,9
10,2
5,1
Хронический активный гепатит, %
0,36
0,28
0,055
0,3
0,17
0,03
Гепатоцеллюлярные осложнения, %
8,3
5,4
5,11
4,6
6,97
9,09
Новообразования печени, %
0,18
0,42
-
3,6
0,34
0,18
Злокачественные опухоли печени, %
0,36
0,28
0,16
-
0,34
0,06
Доброкачественные опухоли печени, %
0,18
-
-
-
0,34
-
Кисты печени, %
-
0,49
-
-
-
-
Гепаторенальный синдром, %
0,18
0,7
0,55
-
1,53
1,32
Гепатомегалия, %
1,26
0,98
0,77
0,3
2,04
1,68

Кардиоваскулярные проявления ПР характерны преимущественно для специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб и др.) и связаны с угнетением синтеза вазодилатирующего эндотелиального ПГІ2 (за его синтез отвечает ЦОГ-2). Так, по данным многоцентрового параллельного рандомизированного контролируемого исследования Successive Celecoxib Efficacy and Safety Study (SUCCESS VI) у больных, которые получали целекоксиб, отмечались такие кардиоваскулярные проявления ПР, как периферические отеки (2,1% случаев) и артериальная гипертензия (0,8%).
В отличие от селективных и высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 неселективные НПВЛС незначительно влияют на уровень АД. При проведении метаанализа данных PubMed и системных анализов Кокрановской базы данных, опубликованных до марта 2007 г., было установлено следующее. При проведении контроля за изменениями систолического и диастолического АД на фоне пероральной терапии ибупрофеном, диклофенаком, напроксеном, сулиндаком и набуметоном на протяжении 4 нед было выявлено, что длительная фармакотерапия диклофенаком не влияла на показатели АД, в часности не вызывала повышение АД.
Анализ общего количества кардиоваскулярных ПР при назначении ряда широко применяемых НПВЛС в Украине в 2009 г. представлен на рисунке 3.
Наибольшее количество ПР со стороны ССС при приеме диклофенака по сравнению с другими НПВЛС можно объяснить теми же причинами, которыми объяснялась аналогичная частота возникновения ПР со стороны ЖКТ. Однако препараты из группы коксибов, для которых более присущи кардиоваскулярные осложнения, пока назначают значительно реже, чем препараты диклофенака. Вследствие этого, на наш взгляд, реальная картина ПР со стороны ССС, регистрируемых в Украине, несколько искажена.
Относительно редкими проявлениями ПР при применении НПВЛС являются осложнения со стороны почек: транзиторная и в целом умеренно выраженная задержка жидкости и электролитов, а также острая ишемическая ПН. Ингибиция синтеза ПГЕ2 может привести к увеличению реабсорбции натрия, провоцируя периферические отеки, что является наиболее частым проявлением ПР.
Гиперкалиемия – другое нарушение водно-элек-тролитного баланса, развивающееся в результате ингибирования синтеза ПГ в почках. Высокий риск развития гиперкалиемии возникает у пациентов, которые получают вместе с НПВЛС препараты калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ. Именно ингибированием ПГ на фоне приема НПВЛС объясняется нарушение функции почек, которое проявляется в виде отеков.
Острая ПН является редким, но потенциально серьезным проявлением ПР при применении НПВЛС, которое возникает в результате снижения почечной перфузии на фоне ингибиции синтеза ПГІ2. Факторы риска, подобные вышеуказанным, характерны для развития дисбаланса электролитов. Кроме того, к ним относятся сепсис, шок, гиперренинемия, гиперальдостеронемия. При приеме НПВЛС на протяжении длительного времени (3-6 мес) могут развиваться и органические повреждения почечной паренхимы, которые часто проявляются в виде интерстициального нефрита («анальгетическая нефропатия»).
К весьма редким проявлениям ПР относятся нефротический синдром и сосочковый некроз. НПВЛС могут вызвать и острый внутритканевой нефрит, механизм возникновения которого основывается на большей доступности арахидоновой кислоты для выработки лейкотриенов (простогландиново-лейкотриеновый шунт). Проведенная сравнительная характеристика неселективных ингибиторов ЦОГ и специфических ингибиторов ЦОГ-2 свидетельствует, что оба ряда НПВЛС одинаково вызывают транзиторную задержку натрия, несмотря на то что специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) не влияют на клубочковую фильтрацию.
Серьезными проявлениями ПР, возникающими при применении НПВЛС, являются нарушения гемопоэза в виде лейкопений (в т.ч., агранулоцитоза), тромбоцитопении, анемии. Последнее объясняется угнетением кроветворной функции костного мозга, обусловленной приемом НПВЛС.
К аллергическим проявлениям ПР относят кожные реакции (рис. 4) в виде зуда, крапивницы, фотосенсибилизации, отека Квинке, коньюнктивита, эозинофилии, вазомоторного ринита. Реже ПР проявляется в виде бронхоспазма, а также в виде анафилактического шока (при парентеральных путях введения НПВЛС). Эти нарушения связывают с ингибицией синтеза ПГІ2 (преимущественно неселективными ингибиторами ЦОГ).
Как видно из рисунков 4 и 5 диклофенак занимает первое место по количеству случаев аллергических реакций в сравнении с нимесулидом, мелоксикамом, рофекоксибом и целекоксибом. На втором месте – нимесулид; третья позиция принадлежит мелоксикаму, четвертая – рофекоксибу, а пятая – целекоксибу.
Известно, что ряд традиционных НПВЛС (индометацин, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, которую вызывают разные антигены, в связи с чем проявляется определенное вторичное иммунодепрессивное действие этих НПВЛС. Вместе с тем они угнетают процессы хемотаксиса и фагоцитоза, а также миграцию стволовых клеток, Т- и В-лимфоцитов. Некоторые НПВЛС ингибируют продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками и способны индуцировать экспрессию генов апоптоза или белков теплового шока, которые защищают клетки от цитотоксического действия. Вторичное иммунодепрессивное действие НПВЛС определяется уменьшением проницаемости капилляров, что затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, антител с субстратом и стабилизацию лизосомальных мембран в макрофагах. Последнее ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития иммунной реакции. Таким образом, нерациональное применение НПВЛС в лечении аутоиммунных системных воспалительных заболеваний может вызвать вторичный медикаментозный иммунодефицит.
Нейротоксические проявления ПР при приеме НПВЛС выражаются в виде обмороков, головной боли, чувства усталости и расстройства сна. Психические нарушения проявляются помутнением сознания и галлюцинациями. Проникновение НПВЛС в ЦНС вызывает обострение психических заболеваний (шизофрению, аффективные расстройства), что связано с угнетением образования ПГ в головном мозге. Ряд традиционных НПВЛС может повышать уровень кинуреновой кислоты в тканях мозга. Кинуреновая кислота является антагонистом NMDA-рецепторов, которые участвуют в развитии анальгетического эффекта и занимают определенное место в патогенезе шизофрении. Интересным является то, что нейротоксичность характерна как для неселективных ингибиторов ЦОГ, так и для специфических ингибиторов ЦОГ-2.
Из общего количества системных проявлений ПР в Украине зарегистрировано 30,2% случаев нарушений со стороны кожи и ее производных, вызванных упомянутыми НПВЛС (рис. 5). ПР со стороны ЖКТ занимают примерно такую же долю в структуре системных проявлений при использовании данной группы препаратов.
Третье место среди системных проявлений, вызванных приемом НПВЛС, занимают аллергические реакции, которые встречаются в 26,5% случаев у 1480 (100%) пациентов. Соотношение в количестве аллергических реакций среди отмеченных выше НПВЛС аналогично представленным на рисунках 2 и 5.
По количеству нарушений со стороны кожи, вызванных приемом диклофенака (рис. 5), этот препарат находится на первой позиции в сравнении с нимемулидом, мелоксикамом, рофекоксибом, целекоксибом. Нимесулид занимает вторую позицию, мелоксикам – третью, рофекоксиб и целекоксиб – четвертую и пятую соответственно.
Прием НПВЛС может обусловить развитие ретинопатий и кератопатий. Путем угнетения аэробного метаболизма глюкозы НПВЛС повышается глюкозо-6-фосфатазная активность, уровень катехоламинов и глюкокортикоидов. Это приводит к возникновению гипергликемии, глюкозурии, истощению печеночного и мышечного запасов глюкозы.
Некоторые НПВЛС могут оказывать тератогенное действие на развивающийся плод в связи с нарушением синтеза ПГЕ2, участвующего в поддержании мышечного тонуса матки.
Нельзя обойти вниманием вопрос, касающийся летальных случаев при назначении НПВЛС. По данным ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины, только в 2009 г. зарегистрироавнно 7 (0,7%) случаев с летальным исходом при назначении препаратов этой фармакологической группы (рис. 7).
Динамика продаж НПВЛС в 2009 г. свидетельствует об увеличении группы неселективных ингибиторов ЦОГ, в первую очередь с диклофенаком в качестве действующего вещества. Аналитики подчеркивают, что средняя цена этих ЛС значительно ниже, чем представителей селективных ингибиторов ЦОГ-2. Как указано в другом аналитическом обзоре (еженедельное издание «Аптека»), среди причин отказа пациентов от приобретения лекарств почти в 60% случаев указывается неприемлемая цена. Подобная ситуация в первую очередь отражается на деятельности врачей, которым в своей практике чаще всего приходится назначать больным НПВЛС предыдущих поколений – неселективные ингибиторы ЦОГ.
Результаты аналитических исследований, проведенных нами впервые в Украине в 2003-2009 г., касались 1480 случаев ПР, вызванных диклофенаком, нимесулидом, мелоксикамом, рофекоксибом и целекоксибом, зарегистрированными в 1996-2009 гг. Они свидетельствуют о том, что ПР при применении этих препаратов отмечались во всех регионах Украины и на протяжении всего периода наблюдения увеличивались. Наибольшее количество системных нарушений выявлено при приеме диклофенака, наименьшее – при назначении целекоксиба. Среди проявлений ПР при применении перечисленных выше ЛС преобладают негативное действие на ЖКТ, аллергические реакции (в т.ч. со стороны кожи и ее придатков), расстройства со стороны ССС, ЦНС и периферической нервной системы.
На основании полученных нами результатов исследований 2007-2008 гг. сформированы и вступили в действие предложения рабочей группе ГФЦ МЗ Украины, касающиеся целесообразности включения указанных НПВЛС в перечень препаратов и в проект 2-го издания Государственного формуляра ЛС (раздел «Ревматология. Лекарственные средства»). Эти же данные также учтены при создании и утверждении Приказа № 531 от 24.07.09 г. МЗ Украины «Про затвердження Порядку проведення моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів у стаціонарних закладах охорони здоров’я», зарегистрированого Министерством юстиции Украины от 17.08.2009 г. № 774/16790.
Итак, приведенные данные свидетельствуют о том, что применение разных представителей НПВЛС могут иметь серьезные негативные последствия для здоровья и качества жизни пациента. В первую очередь это относится к препаратам, которые чаще всего назначают больным. Согласно мировым данным ВОЗ, ПР от применения НПВЛС по распространенности занимают второе место после антибактериальных ЛС, а в Украине за 2006-2008 гг. – третью позицию после антибактериальных средств, кровозаменителей и перфузионных растворов. По нашим данным и данным ГФЦ МОЗ Украины, появление ПР при назначении НПВЛС у больных ревматологического профиля и с заболеваниями суставов требовало отмены препаратов при применении диклофенака натрия – у 65,2% пациентов, нимесулида – у 51,2%, мелоксикама – у 74,3%, индометацина – у 79,1% лиц. В Украине средний период лечения осложнений со стороны ЖКТ (как наиболее частых проявлений ПР на фоне приема НПВЛС) составляет 6 нед, а средние затраты на их диагностику и лечение – 334,4 грн (на основании цен 2002-2003 гг.). В настоящее время и в условиях отсутствия системы медицинского страхования затраты на эти необходимые расходы значительно повысились и требуют дополнительных государственных дотаций или непосредственно собственных финансовых затрат больного.
Исходя из необходимости максимально обеспечить эффективную и безопасную фармакотерапию, в 2008 г. FDA (США) опубликовало Approved Drugs List (Перечень ЛС, разрешенных для медицинского применения в США). Согласно рекомендациям FDA, контроль за использованием препаратов, указанных в этом Перечне, должен быть обязательно усилен, особенно в плане предупреждения развития ПР. Среди указанных в Перечне препаратов имеется ряд лекарств, относящихся к группе НПВЛС: ибупрофен, аспирин, вальдекоксиб, мелоксикам, кетопрофен. Все перечисленные препараты представлены на отечественном фармацевтическом рынке и активно используются в клинической практике. Поэтому необходимость тщательного контроля за их безопасным применением не должна вызывать недоумения. О каких бы фармакологических группах ЛС не шла речь, абсолютно безопасных лекарств не было, нет и не предвидится в обозримом будущем. В завершениие этой статьи хотелось бы еще раз обратить внимание коллег, что в основе проводимой рациональной фармакотерапии всегда должна лежать адекватная оценка соотношения риск/польза от использования любых ЛС. Такой подход должен стать нашим профессиональным вкладом в нормализацию качества жизни пациента. Поэтому введение МЗ Украны мониторирования применения препаратов в лечебно-профилактических учреждениях как начала внедрения ІІ уровня фармацевтического надзора является своевременным шагом. Подобный подход уже давно применяется в большинстве стран мира.

Поделиться с друзьями: