скрыть меню

НПВЛС в фокусе эффективности и безопасности при медицинском применении

страницы: 5-15

Часть 1

А.П. Викторов, д.м.н., профессор ННЦ «Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины

Victorov_9Anti.jpgНестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) давно уже стали неотъемлемой частью нашей повседневной жизни, вот почему вопрос их рационального применения сегодня так актуален. Известно, что указанная группа лекарственных средств (ЛС) по своей эффективности достигает 70-80% и относится к одному из наиболее высоких по рейтингам эффективности фармакологических классов препаратов (Дзяк Г.В. и др., 1999), что подтверждается высоким уровнем доказательности (табл. 1).
Основными фармакологическими свойствами НПВЛС являются противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действия, связанные с влиянием (в зависимости от химической структуры препарата) на систему циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты (Vane J.R., Botting R.M., 1992).
В тканях организма содержится ЦОГ-1 – фермент, который регулирует синтез простагландинов (ПГ), защищающих от повреждения слизистую оболочку пищеварительного тракта и почек. Именно ингибицией этой изоформы объясняют характерные побочные реакции (ПР) со стороны ЖКТ, наблюдающиеся при терапии НПВЛС. В норме концентрация ЦОГ-2 в тканях очень низкая; резкое повышение активности этой изоформы фермента отмечают в очаге воспаления. При этом ЦОГ-2 играет важную роль в синтезе ПГ с провоспалительной активностью. Сегодня также известно, что ЦОГ-2 является «структурным» ферментом в тканях мозга, почек, костей и др. (Насонов Е.Л., 2001; Дроздов В.Н., 2005). Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 катализируют синтез ПГ из арахидоновой кислоты, участвующих в работе центральной нервной (ЦНС), иммунной, сердечно-сосудистой (ССС), пищеварительной, репродуктивной и других систем организма (Bennett J.S. et al., 2005).
Поэтому в зависимости от селективности относительно различных форм ЦОГ была принята следующая классификация НПВЛС (Frolish J., 1997):

  • селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [АСК]);
  • неселективные ингибиторы ЦОГ (индометацин, диклофенак, парацетамол, ибупрофен и др.);
  • преимущественно селективные игибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак и др.);
  • высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и др.).
Таблица 1. Оценка уровня доказательности различных фармакотерапевтических средств, применяемых при остеоартрите (EULAR, 2003)

Метод лечения
Уровень доказательности метода лечения
Выраженность терапевтического эффекта, разброс
Степень обоснованности рекомендации к применению
Ацетаминофен

А
Опиоидные анальгетики

В
Традиционные НПВЛС

0,47-0,96
А
Коксибы

0,5
А
Местные НПВЛС

1,08
А
Глюкозамин

0,43-1,02
А
Хондроитина сульфат

1,23-1,50
А
Гиалуроновая кислота внутрисуставно

0,0-0,9
В
Кортикостероиды внутрисуставно

1,27
А

В иерархии классических НПВЛС по противовоспалительному и обезболивающему эффекту лидером, безусловно, является диклофенак натрия – «золотой стандарт» при лечении ревматических и других заболеваний опорно-двигательного аппарата (табл. 2).

Таблица 2. Рейтинг некоторых НПВЛС по противовоспалительному и обезболивающему действию (средние дозы) (Поворознюк В.В., 2010 с дополнениями)

Противовоспалительное действие
Обезболивающее действие
Индометацин
Флурбипрофен
Диклофенак натрия
Нимесулид
Пироксикам
Кетопрофен
Напроксен
Ибупрофен
АСК
Пипрофен
Диклофенак натрия
Нимесулид
Индометацин
Флурбипрофен
Пироксикам
Пипрофен
Напроксен
Ибупрофен
АСК
Кетопрофен

В общей структуре ПР, зарегистрированых в Украине в 2008-2009 гг., ПР от применения НПВЛС занимают 7,6% из всех идентифицированных случаев. Они весьма разнообразны и включают осложнения со стороны пищеварительного тракта и ЦНС, нефротоксичность, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности, кожные аллергические реакции и др. (табл. 3).

Таблица 3. Основные системные проявления ПР при применении НПВЛС, информация о которых поступила в ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины (по состоянию на 1.01.2010)

Системные проявления
К-во случаев, %
Аллергические реакции
60,58
Нарушения со стороны пищеварительного тракта
10,97
Нарушения нервной системы
10,47
Расстройства со стороны ССС
7,81
Другие нарушения
10,17

Случаи ПР при применении данных НПВЛС регистрировали в разных регионах Украины (табл. 4).

Таблица 4. Количество случаев ПР при применении НПВЛС в разных регионах Украины

Регион Украины
К-во случаев ПР, %
диклофенак
нимесулид
мелоксикам
целекоксиб
Киев
4,26
2,36
0,3
-
Киевская область
1,26
0,48
-
0,06
Черниговская область
1,98
0,24
0,06
-
Черкасская область
1,98
0,24
-
-
Полтавская область
3,18
1,14
0,12
-
Днепропетровская область
3,06
0,48
0,54
0,12
Запорожская область
2,76
1,08
0,42
0,12
Житомирская область
1,98
0,6
0,06
0,06
Ровенская область
0,54
0,24
0,06
-
Волынская область
0,18
0,18
-
-
Хмельницкая область
1,08
036
0,18
-
Винницкая область
4,08
2,01
0,3
0,12
Львовская область
4,08
0,76
0,54
0,12
Ивано-Франковская область
1,68
0,7
0,06
0,12
Закарпатская область
0,42
0,06
-
-
Черновецкая область
1,74
1,54
0,18
-
Сумская область
0,36
0,18
0,06
-
Харьковская область
18,72
2,26
0,86
0,48
Кировоградская область
1,98
0,24
0,06
-
Луганская область
3,18
0,9
0,42
0,06
Донецкая область
2,08
0,48
0,86
-
Одесская область
0,64
0,12
0,24
0,06
Херсонская область
0,48
0,24
0,06
-
Николаевская область
1,08
0,24
0,06
-
Автономная Республика Крым
4,56
2,22
0,8
0,06
г. Севастополь
1,08
0,36
0,06
0,06
Итого
68,42
19,04
6,3
1,44

Прежде всего следует обратить внимание на количество случаев ПР, выявленных при приеме диклофенака. Во всех регионах по количеству зарегистрированных случаев ПР диклофенак занимает первое место, особенно в Харьковской области.
При применении нимесулида максимальное количество случаев ПР выявлено в Киеве, а мелоксикама – в Харьковской и Донецкой областях. ПР, вызванные мелоксикамом, не зарегистрированы в Киевской, Черкасской, Волынской и Закарпатской областях (табл. 4).
Максимальное количество случаев ПР, вызванных целекоксибом, зафиксировано в Харьковской области. Вместе с тем в Киеве, Черновицкой, Сумской, Кировоградской, Донецкой, Херсонской и Николаевской областях таких случаев не выявлено.
Нами также были проанализированы данные о системных проявлениях ПР, вызванных вышеуказанными НПВЛС (рис. 1, табл. 5).

Таблица 5. Системные проявления ПР при применении НПВЛС

Системные проявления ПР
К-во случаев системных проявлений ПР, %
диклофенак
нимесулид
мелоксикам
рофекоксиб
целекоксиб
Нарушения со стороны ЖКТ
25,64
5,04
1,92
1,52
0,6
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
0,06
0,06
0,06
-
-
Изменения со стороны кожи и ее придатков
18,86
8,66
1,74
0,82
0,12
Аллергические реакции
19,42
4,02
1,56
0,9
0,6
Расстройства со стороны ССС
1,62
0,42
0,36
0,99
0,06
Сосудистые экстракардиальные нарушения
0,06
-
-
-
-
Нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы
1,26
0,66
0,48
0,57
0,06
Нарушения зрения
-
-
0,06
-
-
Нарушения со стороны костно-мышечной системы
0,06
-
-
-
-
Дыхательные расстройства
0,6
-
0,12
-
-
Почечные расстройства
0,48
0,06
-
-
-
Гематологические осложнения
0,12
-
-
-
-
Общие нарушения со стороны организма
0,24
0,12
-
-
-
Итого
68,42
19,04
6,3
4,8
1,44

Из таблицы 5 следует, что к зарегистрированным в Украине системным проявлениям ПР, которые вызваны всеми упомянутыми препаратами НПВЛС, относятся нарушения со стороны ЖКТ, ССС, ЦНС и периферической нервной системы, изменения со стороны кожи и ее придатков, аллергические реакции.
Анализируя ситуацию, связанную с нарушениями со стороны ЖКТ при приеме диклофенака натрия, нимесулида, мелоксикама, рофекоксиба и целекоксиба, необходимо подчеркнуть, что у 1480 (100,0%) пациентов эти системные ПР встречаются в 34,72% случаев, выявленных в Украине. Следует отметить, что по количеству зарегистрированных случаев их негативного влияния на ЖКТ упомянутые выше НПВЛС заметно отличаются между собой (рис. 2).
Необходимо обратить внимание на степень риска развития неблагоприятного действия НПВЛС на эмбрион и плод, особенно при назначении их в I триместре беременности. Ряд НПВЛС (табл. 6), например метамизол натрия, фенилбутазон, могут быть причиной полидактилии, агранулоцитоза, атрезии ануса у плода, метгемоглобинелии, появления пурпуры; индометацин, ибупрофен и напроксен могут способствовать преждевременному закрытию артериального протока, что ведет к стойкой легочной гипертензии, перенашиванию беременности и замедлению роста плода.

Таблица 6. НПВЛС, которых следует избегать или принимать с осторожностью во время беременности

НПВЛС
Комментарий
Диклофенак
Большинство производителей рекомендует избегать применения (или применять, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск)
Кеторолак противопоказан при беременности и родах
Дифлунизал
Ибупрофен
Индометацин
Кетопрофен
Кеторолак
Мелоксикам
Мефенамовая кислота
В ІІІ триместре беременности при регулярном приеме возможно преждевременное закрытие артериального протока у плода и стойкая легочная гипертензия у новорожденного. Перенашивание беременности и затяжные роды
Напроксен
Пироксикам
Сулиндак
Теноксикам
Толфенамовая кислота
Фенопрофен
Этодолак
Целекоксиб
Клинические данные отсутствуют, однако следует проявлять осторожность при решении вопросов о назначении указанных препаратов
Рофекоксиб

С осторожностью следует назначать НПВЛС кормящим матерям (табл. 7) в связи с возможностью развития ПР у младенцев: судороги при применении индометацина в дозах, близких к 200 мг/сут, образование геморрагий; нарушения дыхания, ацидоз, риск развития синдрома Рея при применении салицилатов (Зборовский А.Б. и др., 2008).

Таблица 7. Прием НПВЛС при кормлении грудью. Проникновение в грудное молоко

НПВЛС
Комментарий
Ацеклофенак
Информация отсутствует, но производитель рекомендует избегать назначения во время лактации
Ибупрофен
Концентрация слишком низкая, однако некоторые производители рекомендуют избегать назначения
Кетопрофен
Количество в грудном молоке предположительно небольшое, но от назначения следует воздерживаться
Кеторолак
Избегать назначения
Мелоксикам
Информация отсутствует, но производитель рекомендует воздерживаться от назначения
Мефенамовая кислота
Концентрация в грудном молоке слишком низкая, чтобы оказать вредное воздействие, но изготовитель рекомендует воздерживаться от назначения
Сулиндак
Информация отсутствует
Фенилбутазон
Избегать назначения
Флурбипрофен
Концентрация в грудном молоке слишком низкая, чтобы оказать вредное воздействие
Целекоксиб
Избегать назначения
Рофекоксиб
Избегать назначения

Известно, что новорожденные и младенцы, а также лица пожилого и старческого возраста относятся к группе риска по возникновению ПР (ВОЗ, 2004) (табл. 8).

Таблица 8. Гендерные и возрастные особенности ПР препаратов, зарегистрированные в Украине в 2009 г.

Возраст, годы
Взрослые, %
Возраст
Дети, %
женщины
мужчины
девочки
мальчики
19-30
9,6
5,3
0-27 дней
0,0
0,1
31-45
12,0
7,9
28 дней-23 мес
2,1
2,2
46-60
18,3
10,3
2-11 лет
1,9
2,7
61-72
10,2
5,6
12-17 лет
1,5
1,5
73-80
4,1
2,0
старше 80
1,8
1,1
Всего
56,0
32,1
5,5
6,3

Анализ данных за 2009 г. свидетельствует, что в Украине среди пациентов этих возрастных групп выявлено более 50% случаев возникновения ПР при применении данных ЛС.
Основные факторы риска развития ПР и осложнений при фармакотерапии в позднем возрасте (Заборовский А.Б. и др., 2008) таковы:

  • вынужденная полипрагмазия из-за полиморбидности;
  • необходимость длительного применения ЛС ввиду хронического течения многих заболеваний;
  • изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов;
  • несоблюдение режима лекарственной терапии.

Поделиться с друзьями: