скрыть меню

Индукция овуляции у больных синдромом поликистозных яичников

А.Н. Рыбалка, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии; Ю.К. Памфамиров, к.м.н., доцент; В.А. Заболотнов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой; Д.М. Сидоров; О.И. Боева; кафедра акушерства и гинекологии № 1 Крымского государственного медицинского университета им. С.И. ГеоргиевскогоО.И. Парменов, к.т.н., доцент Таврического национального университета им. В.И. Вернадского
В настоящее время существует множество методов терапии больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) (схема). Подход к лечению этого заболевания зависит от индивидуальных особенностей пациенток и терапевтических целей и заключается в нормализации менструальной и репродуктивной функций, веса, обменных процессов в организме, коррекции гирсутизма.
Главной целью как консервативного, так и оперативного лечения является восстановление полноценной овуляции и снижение степени гиперандрогении. В современной клинике используют консервативные и оперативные методы лечения. У женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в беременности, терапия СПКЯ должна быть направлена на восстановление нарушенной репродуктивной функции. Добиться наступления беременности при СПКЯ можно путем индукции овуляции, для чего предложено множество лечебных подходов: применение кломифена цитрата (КЦ), гонадотропинов, агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (а-ГнРГ) и антагонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (ант-ГнРГ), хирургического вмешательства на яичниках.
На протяжении ряда последних лет появились многообещающие данные об эффективности бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов ароматазы, способствующих стимуляции овуляции при СПКЯ и нормализации клинико-биохимических составляющих этого синдрома. Несмотря на значительную результативность этих методов, проблему лечения СПКЯ до настоящего времени нельзя считать окончательно решенной. Широко используемые методы лечения носят в основном симптоматический характер и дают, как правило, временный эффект. Не оптимизирована патогенетически обоснованная терапия, способствующая стойкому восстановлению менструальной и генеративной функций, уменьшению рецидивов заболевания.

Кломифена цитрат
Первым этапом стимуляции овуляции при СПКЯ можно рассматривать применение препарата КЦ (клостилбегит, кломид, серофен) [32, 40]. Механизм его действия связан с блокадой эстрогенных рецепторов на уровне гипоталамуса, благодаря чему возрастает сенсибилизация гипофиза к действию ГнРГ, прерываются сигналы отрицательной обратной связи между яичником и передней долей гипофиза. Происходит увеличение продукции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Это стимулирует рост и созревание доминантного фолликула, а повышение синтеза эстрогена Е2 в его гранулезных клетках является сигналом положительной обратной связи для овуляторного выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ). Таким образом, в реализации эффекта КЦ играют роль механизмы положительной и отрицательной обратной связи (рис. 1).
КЦ применяется в ранней фолликулярной фазе с 5-го по 9-й или до 14-го дня цикла. Повышение дозировки может происходить либо за счет повышения дозы на 50 мг/цикл, либо за счет удлинения интервала приема с 5 до 10 дней. Максимальная доза препарата составляет 150 мг/сут в течение 5 дней. Лечение следует проводить на протяжении 6 циклов подряд. В случае отсутствия овуляции в первом цикле лечения доза повышается до 100-150 мг/сут. Терапия КЦ 150 мг/сут сопряжена с появлением антиэстрогенного эффекта на уровне эндометрия (недостаточная пролиферация) и плотности цервикальной слизи. Именно поэтому параллельно с КЦ назначают препараты, содержащие эстрогены. Во время лечения следует обязательно проводить УЗИ-мониторинг с целью определения доминантного фолликула и диагностики синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ); измерение ректальной температуры, характер которой позволяет оценить функцию яичников и регулировать дозу препарата.
Эффективность лечения КЦ оценивают по наступлению овуляции, которая отмечается примерно в 75-80% случаев, беременность регистрируется значительно реже – в 45-50% случаев. Для усиления эффекта терапия КЦ может сочетаться с применением препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (прегнила, профази, хорагона, овитреля), которые обеспечивают необходимый овуляторный пик ЛГ; для этого рекомендовано вводить от 5 до 10 тыс. Ед ХГЧ. Перед назначением препарата необходимо исследовать пациенток на вероятность кломифенрезистентности, которую можно предположить по следующим параметрам: размер яичников > 15 см3; возраст женщины > 35 лет; уровень ЛГ > 15 МЕ/л; уровень Е2 < 150 пмоль/л; индекс массы тела > 30 кг/м2. Если после нескольких циклов терапии КЦ овуляция не происходит, пациентка определяется как кломифенрезистентная [34, 37].

Гонадотропины
При отсутствии восстановления менструального цикла (МЦ) и беременности при применении КЦ, в случае подтверждения факта КЦ-резистентности и после исключения трубного фактора бесплодия предпочтение отдают назначению гонадотропных гормонов гипофиза. К человеческим менопаузальным гонадотропинам, содержащим, как правило, 75:75 МЕ ФСГ и ЛГ, относятся пергонал, хумегон, меногон, менопур; содержащим ФСГ (150 МЕ) – метродин или высокоочищенный ФСГ – метродин ВЧ.
К препаратам генной инженерии (рекомбинантные человеческие гонадотропины), содержащим ФСГ (рФСГ) относятся пурегон (50 и 100 МЕ), гонал-ф (75 МЕ). Их недостаток заключается в необходимости добавочного введения препаратов ЛГ как важного компонента развития фолликулов. К препаратам, содержащим ЛГ, относится луверис (75 МЕ).
Ключевым моментом в возможности применения гонадотропинов является теория окна, согласно которой для инициации роста антральных фолликулов уровень ФСГ должен превысить пороговое значение. В результате этого часто развивается преждевременный выброс ЛГ [7]. Под воздействием ФСГ в клетках гранулезного слоя происходит синтез эстрогенов с помощью фермента ароматазы. При достижении фолликулом размера 10 мм и более на клетках гранулезного слоя появляются рецепторы и к ЛГ. В связи с этим под воздействием как ФСГ, так и ЛГ синтез эстрадиола значительно повышается. Высокий уровень эстрадиола вызывает по механизму отрицательной обратной связи снижение секреции ФСГ. При снижении концентрации ФСГ все фолликулы, не достигшие размеров 10 мм, подвергаются атрезии, созревает лишь доминантный фолликул. В нем синтез эстрогенов повышается экспоненциально и пропорционально размеру фолликула, при достижении максимальной пороговой концентрации эстрогенов по принципу положительной обратной связи происходит овуляторный выброс ЛГ. Длительным экзогенным введением ФСГ можно предотвратить атрезию фолликулов, в связи с чем становится возможным созревание большого числа фолликулов и суперовуляция.
К недостаткам лечения гонадотропными препаратами относятся частое возникновение мультифолликулярных овуляций, обусловливающих относительно высокий риск возникновения СГЯ и многоплодной беременности [34].
Описано определенное количество режимов суперовуляции как с применением человеческих менопаузальных гонадотропинов, содержащих ФСГ/ЛГ, так и только препаратов ФСГ. Для оценки овариального резерва используется определение базальной концентрации ФСГ, число базальных фолликулов на 2-3-й день МЦ и общий объем яичника по данным УЗИ. В целом уровень ФСГ можно считать маркером собственно фолликулярного резерва, довольно точно определяющим клиническую ситуацию.
Выделяют следующие клинически значимые концентрации ФСГ (на 2-3-й день МЦ):
• 3-8 МЕ/л – норма, предполагается хороший ответ на стимуляцию;
• 8-10 МЕ/л – ответ может колебаться от нормального до умеренно сниженного;
• 10-12 МЕ/л – низкий овариальный резерв, сниженный ответ на овуляцию;
• 12-17 МЕ/л – плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности;
• более 17 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию.
Другим практически значимым маркером фолликулярного резерва является определяемое по УЗИ на 2-3-й день МЦ число антральных фолликулов до 10 мм в диаметре:
• до 5 фолликулов – предполагается «бедный» ответ на стимуляцию, высокая частота отмены цикла;
• от 5 до 7 фолликулов – возможен слабый ответ, требуется более высокая доза ФСГ;
• 8-12 фолликулов – умеренный ответ, умеренная частота наступления беременности;
• 13-20 фолликулов – хороший ответ на небольшие дозы ФСГ, умеренный риск СГЯ;
• более 20 фолликулов – чрезмерный ответ, высокий риск СГЯ.
Высокий овариальный резерв предполагается, если возраст пациентки моложе 30 лет, уровень ФСГ на 2-3-й день МЦ < 8 МЕ/л, число базальных фолликулов < 10 мм в диаметре на 2-3 день МЦ > 10 в каждом яичнике, объем яичника > 12 см3. Таких женщин называют пациентками с «хорошим ответом», которым требуются низкие дозы гонадотропинов для индукции роста. У них высока вероятность множественного роста фолликулов и СГЯ. Для того чтобы определить стартовую дозу ФСГ (50 или 100 МЕ), на 2-3-й день МЦ при УЗИ-мониторинге оценивают параметры овариального резерва, обязательным является исследование уровня ФСГ в крови (табл. 1).
Лечение гонадотропинами в настоящее время проводится по двум схемам: традиционной и в режиме низких доз. Эффективность в плане наступления овуляции и беременности при обоих методах лечения практически одинакова: частота стимуляции овуляции составляет соответственно 70-85%, а частота наступления беременности – 45-58%. Повышающий протокол минимальных доз следует рассматривать как наиболее безопасный в отношении риска многоплодия и развития СГЯ (рис. 2).
Гонадотропины напрямую стимулируют рост и развитие фолликулов. Введение гонадотропинов (пурегона) начинается со 2-3-го дня МЦ по 50-100 МЕ/л в течение 5-6 сут. Если диаметр фолликула при введении ФСГ достигает не менее 10 мм и их число не превышает 4, а концентрация эстрадиола в сыворотке составляет не менее 60 пг/мл, то дозу ФСГ следует оставить неизменной до достижения фолликулом размера 18-20 мм [35]. В условиях отсутствия стандартной динамики роста фолликула на 5-6-й день стартовая доза ФСГ ежедневно повышается на 50 МЕ на протяжении как минимум одной недели до значительного повышения концентрации эстрадиола Е2 (≥ 500-1500 пмоль/мл) и УЗИ-признаков созревания фолликулов [15]. Если ответ не регистрируется, снова повышают дозу. Низкодозированные и супернизкодозированные повышающие протоколы введения гонадотропинов заключаются во внутримышечном или подкожном введении препарата ФСГ (метродин в дозе 37,5-75 МЕ/сут) в течение 10-14 дней. Преимуществом введения гонадотропинов в режиме низких доз является снижение в 1,5-2 раза частоты СГЯ [41].
Понижающий высокодозированный протокол. Целью его использования является достижение результата у тех пациенток, у которых прогнозируется сниженный овариальный резерв и слабая вероятность адекватной эффективности низких доз стимуляции (50-100 МЕ). Инициацию развития фолликулов начинают с введения ежедневно в течение 3-4 дней 150-225 МЕ гонадотропинов. По достижении доминантным фолликулом размеров 9-10 мм дозу снижают до 75 МЕ в день для поддержания развития фолликула. Понижающий протокол рекомендуется пациенткам, имеющим два и более из нижеперечисленных критериев:
• возраст старше 35 лет;
• уровень ФСГ > 12 МЕ/л на 2-3-й день МЦ;
• необходимость в повышении дозы до 150 МЕ и выше при предыдущей индукции овуляции;
• общий объем яичников < 8 см3;
• общее количество фолликулов диаметром до 10 мм < 5 в обоих яичниках на 2-3-й день МЦ.
При достижении фолликулами размеров до 18-20 мм овуляция обеспечивается введением так называемых триггеров овуляции – овуляторной дозы ХГЧ (профази, прегнил, хорагон, овитрель) в дозе 10 000 Ед или рекомбинантного ЛГ (луверис 15 000-30 000 Ед). Необходимым условием для введения триггеров овуляции является достижение предовуляторным фолликулом размеров 18-22 мм в диаметре; уровень Е2 достигает 1000-1500 пмоль/мл; размеры М-эха не менее 8 мм, структура эндометрия трехслойная. Через 36-42 ч после введения препарата рекомендуется искусственная инсеминация или половой контакт, поскольку через 42-44 ч после инъекции произойдет овуляция.
Препараты с содержанием только ФСГ обеспечивают наступление овуляции и беременности с более высокой вероятностью, чем препараты ФСГ/ЛГ. Рядом авторов продемонстрировано преимущество применения рекомбинантного ФСГ перед мочевым ФСГ (мФСГ), однако другими исследователями при сравнении применения рФСГ и мФСГ доказана их практически полная идентичность как в результативности, так и в частоте развития осложнений [19, 43].

Агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов
В последние десятилетия все большее клиническое применение при бесплодии, обусловленном СПКЯ, находят а-ГнРГ (бусерелин, диферелин, золадекс, декаптил, люпрайд) [12, 14]. Характерной патогенетической особенностью СПКЯ является наличие асинхронных высокоамплитудных выбросов гонадотропинов, особенно ЛГ, что существенно затрудняет проведение индукции овуляции гонадотропинами у этих больных и приводит к возникновению преждевременных («паразитарных») пиков ЛГ. Для повышения эффективности стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ и исключения преждевременного выброса ЛГ показана предварительная подготовка путем десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы с использованием а-ГнРГ [7]. Превосходство совместной терапии а-ГнРГ над чисто гонадотропиновой в настоящее время подтверждено метаанализом результатов, полученных при различных режимах введения. Препаратам а-ГнРГ отводится роль так называемой обратимой лекарственной гипофизэктомии или медикаментозной кастрации (down-регуляция) [19].
Механизм действия а-ГнРГ заключается в следующем. После связывания а-ГнРГ с гипофизарными рецепторами происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ гормонов гипофиза, а затем и эстрогенов яичника. Этот процесс кратковременный и называется фазой активации (flare-up-эффект). Продолжительное воздействие а-ГнРГ на гипофиз в течение нескольких дней приводит к истощению рецепторного аппарата, утрате чувствительности гонадотропных клеток. Наступает фаза десенситизации, характеризующаяся уменьшением секреции ЛГ, а также ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников и эстрадиола [20]. Снижение концентрации эстрадиола ниже менопаузального уровня (< 100 пмоль/л) происходит в течение 1-3 нед. Это создает физиологические условия для последующей индукции овуляции. Связывание ГнРГ-рецепторов происходит в течение 24 ч после введения препарата. В первые 4 ч после первой инъекции препарата наблюдается повышение концентрации гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови, десенситизация гипофиза начинается к концу первых суток, полная блокада гипофиза достигается к концу 2-й недели введения препарата.
Препараты а-ГнРГ применяются как в короткодействующей (daily-форме) (диферелин 0,1мг, бусерелин 150 мкг), так и депо-форме (бусерелин-депо, декапептил-депо по 3,75 мг, диферелин 3,75 и 11,25 мг). Бусерелин выпускается и в форме интраназального спрея. Интраназальный спрей применяется в виде 0,2% раствора по одному впрыскиванию в каждый носовой ход 3-4 раза в сутки (ежедневная доза составляет 900-1200 мкг). Параллельно проводят мониторинг процессов десенситизации гипофиза: ежедневное определение в плазме крови ЛГ и Е2 до момента снижения на 20-30% от исходного уровня (желательно до концентрации Е2 ниже 100-90 пмоль/л); концентрация ЛГ в крови считается низкой, если уровень эндогенного гормона в сыворотке крови ниже 1,2 МЕ/л, толщина эндометрия не более 4 мм, отсутствуют или значительно редуцировали кисты в яичниках.
Использование а-ГнРГ может быть различным [6, 18]. При длинном протоколе введение а-ГнРГ (диферелин 0,1 мг) начинается в раннюю фолликулярную фазу или с середины лютеиновой фазы цикла, т.е. примерно с 21-го дня цикла, предшествующего овуляции, и продолжается до момента введения овуляторной дозы ХГЧ (рис. 3). Депо-форма в дозе 3,75 мг вводится однократно каждые 4 нед и обеспечивает постепенное непрерывное поступление в организм препарата необходимой концентрации [7].
Введение гонадотропинов (ФСГ) начинается через 14 дней и продолжается до достижения уровня эстрадиола 1000 пмоль/мл или размеров фолликулов 18-20 мм. В этот момент введение гонадотропинов прекращают и назначают овуляторную дозу ХГЧ. Во всех протоколах с применением а-ГнРГ ввиду блокады гипофиза необходимо проводить поддержку второй фазы цикла либо препаратами прогестерона, дидрогестероном, утрожестаном, либо кратным введением 500-1500 Ед ХГЧ через 2-3 дня.
При коротком протоколе (рис. 4) введение а-ГнРГ (диферелин 0,1 мг) начинается с 1-2-го дня цикла, а гонадотропинов (ФСГ) – с 3-го дня цикла, при этом появление flare up-эффекта совпадает по времени с началом стимуляции гонадотропинами [15].
Третьим вариантом применения а-ГнРГ (диферелин 0,1 мг) является ультракороткий протокол, где а-ГнРГ назначают только в первые 3-4 дня МЦ, а затем отменяют (рис. 5).
При сравнительных исследованиях методов введения а-ГнРГ рядом авторов была отмечена более высокая эффективность наступления беременности при длинном протоколе [6, 18].

Антагонисты гонадотропных рилизинг-гормонов
Улучшению протоколов стимуляции яичников способствовало внедрение совершенно новой группы препаратов ант-ГнРГ, таких как ганиреликс (оргалутран, NV Органон, Нидерланды), цетрореликс (цетротид, Аста-Медика, Германия) [18, 21]. Значительным их преимуществом послужило свойство немедленного подавления выработки гонадотропинов гипофизом. Ант-ГнРГ конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе, не влияя на их количество; прочно связываются с рецептором, не вызывая его изначальной или последующей активации, т.е. отсутствует стимулирующий эффект (flare up). Степень подавления гонадотропной функции напрямую зависит от дозы ант-ГнРГ, последующая отмена приводит к быстрому и прогнозируемому восстановлению функции гонадотрофов гипофиза (после отмены ганиреликса в течение двух суток). Отмечена более высокая эффективность по сравнению с а-ГнРГ на подавление «паразитарного» пика ЛГ. Циклы с использованием ант-ГнРГ характеризуются значительно меньшей потребностью в экзогенном ФСГ для стимуляции ввиду отсутствия подавления эндогенного ФСГ до момента введения препаратов и меньшей продолжительностью протоколов [6, 30].
Частота наступления беременности при использовании ант-ГнРГ составляет приблизительно 30%. Применение препаратов необходимо всего лишь за несколько дней до предполагаемого «паразитарного» пика ЛГ.
Возможны два варианта введения ант-ГнРГ: ежедневное по 0,25 мг подкожно с 5-6-го дня стимуляции до момента, пока фолликулы не достигнут необходимой величины, и назначения ХГЧ; или однократно подкожно 3 мг на 7-8-й день стимуляции, как правило, до достижения лидирующим фолликулом размеров > 16-18 мм в диаметре. Необходимо строго контролировать режим введения препарата из-за быстроты выведения и восстановления функции гипофиза. Время между инъекциями не должно превышать 30 ч.

Бигуаниды и тиазолидиндионы
Учитывая патогенетическую роль инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ) в развитии СПКЯ, можно рассматривать сенситайзеры (бигуаниды и тиазолидиндионы) как препараты группы выбора при лечении метаболических, гормональных нарушений у больных СПКЯ и у тучных КЦ-резистентных женщин [27].
Бигуаниды
В последние годы накопился опыт успешного применения оральных бигуанидов (метформина, сиофора, буформина, глюкофажа, метфогаммы, багомета) для лечения СПКЯ и репродуктивной функции [9, 33].
Основной механизм действия этой группы лекарственных средств заключается в ингибировании глюкогенолиза в печени, повышении чувствительности периферических рецепторов к инсулину. Параллельно с этим усиливаются эффекты инсулина на транскрипцию, трансляцию и синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ответственной за транслокацию переносчиков глюкозы к плазматической мембране, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Они оказывают также положительное влияние на липидный профиль и вызывают снижение концентрации атерогенных фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности [26].
Коррекция ГИ сопровождается нормализацией массы тела за счет уменьшения жировой ткани. Помимо этого, препарат снижает скорость абсорбции глюкозы в тонкой кишке и подавляет аппетит. Эти препараты не только повышают чувствительность к инсулину, но и действуют на β-клетки поджелудочной железы, устраняют дефекты секреции инсулина [17]. По данным ряда авторов, терапия метформином приводит к снижению концентрации лептина в крови женщин с СПКЯ при сочетании с избыточной массой тела. Снижение уровня инсулина в крови с сопутствующим улучшением инсулинорезистентности сопровождается снижением активности яичникового энзима Р450с17-a. Метформин воздействует на ключевые ферменты андрогенного стероидогенеза – 17-a-гидроксилазу и 17,20-лиазу [38, 39]. Повышается уровень глобулина, связывающего половые стероиды, посредством ингибирующего влияния на иммунореактивный инсулин, на его синтез в печени [36]. Возможно, этим комбинированным действием объясняется нормализация толерантности к глюкозе. Наряду с коррекцией метаболических нарушений, бигуаниды положительно влияют на функцию гипофизарно-яичниковой системы, хотя данные литературы по этому вопросу носят противоречивый характер. Так, некоторые исследователи продемонстрировали снижение содержания ЛГ в сыворотке крови на фоне терапии сиофором. Однако другие авторы не обнаружили изменения уровня ЛГ. Общим итогом терапии метформином является умеренное снижение уровня тестостерона. Это относится как к группе лиц с ожирением, так и к пациенткам без избыточной массы тела [33]. У 60% пациенток с СПКЯ применение метформина приводит к нормализации МЦ, овуляции и фертильности [44].
С целью сведения к минимуму возникновения побочных эффектов в ходе терапии метформин изначально следует назначать в малых дозах во время еды, постепенно повышая дозу. Оптимальная доза составляет 2000 мг/сут. Продолжительность лечения – 6 мес. Метформин нельзя применять женщинам с патологией почек, нарушением функции печени, тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью, анемией, беременностью, предстоящим введением рентгенконтрастных препаратов. Основным нежелательным эффектом, возникающим у 10-25% пациенток, являются такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота, диарея, редко – кетоацидоз.
Тиазолидиндионы
В конце 90-х годов прошлого века появилась принципиально новая группа антидиабетических препаратов [25, 44], производных тиазолидиндионов – троглитазон, резулин, розиглитазон (авандия), пиоглитазон (актос, пиоглар), мураглитазар. Соединяясь со специфическими ядерными рецепторами РРАR-g (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом-g), тиазолидиндионы способны индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белков, которые регулируют транспорт глюкозы в клетку и метаболизм липидов, что приводит к снижению ИР, ГИ и уровня тестостерона [22, 31]. Это также ассоциируется со снижением уровня сывороточного ЛГ. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Такой эффект можно объяснить с позиции уменьшения стимулирующего влияния ИР на ферментативную активность клеток яичников, в частности на цитохром Р450с17-a и соответственно на секрецию андрогенов [17]. Инсулиносенсибилизирующие препараты значительно улучшают показатели жирового обмена, эффективно восстанавливают овуляторную функцию (50-57%), повышают уровень липопротеидов высокой плотности и снижают концентрацию атерогенных липидов (липопротеинов низкой и очень низкой плотности). Учитывая приведенные данные, можно рассматривать бигуаниды и тиазолидиндионы как препараты группы выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений при СПКЯ [4].

Ингибиторы ароматазы
В течение нескольких последних лет сообщалось об успешном применении ингибиторов ароматазы в целях индукции овуляции при СПКЯ [42]. Ароматаза является микросомальным цитохромом Р450, гемопротеин-содержащим энзимным комплексом (продукт гена СYP 19), который катализирует ограничивающую реакцию, повышая продукцию эстрона и эстрадиола посредством конверсии андростендиона и тестостерона. Таким образом, при СПКЯ повышение продукции эстрогенов, индуцированное ароматазой, обеспечивает снижение выброса ФСГ гипофизом. На локальном уровне поступление в яичниковый кровоток ингибиторов ароматазы приводит к транзиторной гиперандрогении и стимулирует генную экспрессию рецепторов ФСГ. В подтверждение этого применение ингибиторов ароматазы способствовало уменьшению числа ампул ФСГ, требуемых для индукции овуляции, и снижению риска развития СГЯ, без оказания негативных антиэстрогенных эффектов на эндометрий в группе как с нормальным, так и с плохим ответом на прием ФСГ.
На центральном уровне ингибиторы ароматазы действуют за счет снижения сывороточных уровней эстрогенов, вызывая таким образом положительную обратную связь на гипофизарном уровне и выброс гонадотропинов, индуцирующих фолликулярный рост. Предполагается, что фолликулярный рост и созревание ооцита в ходе применения ингибиторов ароматазы являются следствием повышения внутрифолликулярного уровня андрогенов, усиливающего эффекты ФСГ, и индукции высоких внутрифолликулярных концентраций инсулиноподобного фактора роста-1, синергизирующегося с ФСГ. Ингибиторы ароматазы полностью всасываются при пероральном применении и попадают в кровоток. Средний период полувыведения составляет около 45 ч (от 30 до 60 ч). Они инактивируются в организме, главным образом печенью. Побочные эффекты в основном проявляются желудочно-кишечными нарушениями, хотя из-за них редко ограничивали терапию этими препаратами. Другие неблагоприятные эффекты этой группы лекарственных средств проявляются астенией, приливами, головной болью и болью в пояснице.
Сегодня антиароматазные агенты третьего поколения представлены двумя нестероидными препаратами – анастрозолом (Аримидекс 1 мг/сут), летрозолом (Фемара 2,5 мг/сут) и одним стероидным агентом – экземестаном.
Применяется летрозол в целях индукции овуляции обычно в двух режимах: по 2,5 или 5 мг/сут летрозола, который принимают на 3-7-й день МЦ; в однократной дозе 20 мг на 3-й день МЦ. При обоих режимах лечение приводит к подавлению яичниковой продукции Е2 (подавление эстрадиола достигает своего максимума между 5-7-м днем МЦ) и уменьшению отрицательной эстрогенной обратной связи в гипофизе и медиобазальной области гипоталамуса. Повышенная продукция ФСГ в передней доле гипофиза приводит к индукции множественного роста фолликулов. В поздней фолликулиновой фазе эффект ингибиторов ароматазы снижен, а увеличение продукции Е2 происходит в результате фолликулярного роста. Поскольку ингибиторы ароматазы не затрагивают эстрогенные рецепторы на центральном уровне, повышение концентрации Е2 приводит к нормальному эффекту отрицательной обратной связи на секрецию ФСГ. В результате меньшее число фолликулов достигает размеров доминантного, а основная часть отобранных фолликулов подвергается атрезии, что в большинстве случаев приводит к монофолликулярной овуляции.
Частота наступления беременности колеблется от 9,1 до 44%. Подобная разноречивость полученных результатов свидетельствует как о существовании определенной неоднородности включаемых в исследования пациенток, так и о гетерогенности самого СПКЯ.

Хирургические методы лечения
К настоящему времени в литературе накопилось большое число исследований, касающихся хирургического лечения СПКЯ [2, 5]. Сегодня еще трудно утверждать, что именно является более эффективным средством индукции овуляции у больных СПКЯ – хирургическое вмешательство или консервативная терапия. Обоснованность лечебной тактики должна зависеть от особенности клинического течения болезни. Клиновидная резекция яичников была первым хирургическим методом лечения при СПКЯ. Существуют различные виды хирургического вмешательства на поликистозном яичнике. Однако методом выбора является клиновидная резекция яичников, при которой удаляется до двух третей ткани яичника. Ранее эта операция осуществлялась путем лапаротомии.
Методы хирургического воздействия на яичник в некоторых случаях приводят к спаечному процессу в яичниках, периовариальной области или маточных трубах [23, 28]. До последнего времени обсуждаются показания и противопоказания к хирургическому лечению. Данный метод может быть применен на любом этапе лечения больных СПКЯ в зависимости от результатов ответной реакции на применение КЦ как существенное снижение риска необоснованности применения хирургического лечения.
Показаниями к оперативному лечению являются также гиперпластические процессы эндометрия (рецидивирующая железисто-кистозная, атипическая или аденоматозная гиперплазия эндометрия), а также длительная и неэффективная гормональная терапия [3]. Хирургическое лечение можно считать нерациональным у кломифенрезистентных женщин, а также у пациенток с СПКЯ центрального генеза, ожирением на фоне ИР и ГИ и с гиперандрогенемией надпочечникового генеза.
Метод клиновидной резекции яичников приводит к восстановлению МЦ у 83,2-95% и устранению бесплодия у 63-87% женщин. Операция оказывает незначительное влияние на одно из основных клинических проявлений заболевания – гирсутизм. Механизм положительного эффекта хирургического вмешательства до настоящего времени недостаточно изучен. Большинство исследователей склонны считать, что удаление патологически измененной ткани яичника приводит к нормализации гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, что сопровождается снижением уровня общего тестостерона, нормализацией уровня ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ и создает условия для овуляции [13]. Другая гипотеза, связанная с положительным эффектом операции, основана на том, что снижение концентрации эстрогенов в крови происходит в меньшей степени, чем андрогенов. Восстановление овуляторного цикла, возможно, связано с превалирующим действием эстрогенов над андрогенами, которые, как известно, повышают чувствительность яичников к гонадотропинам.
Широкое внедрение в клиническую практику эндоскопических методов значительно расширило возможности терапии СПКЯ [16]. Альтернативным методом хирургического лечения являются термокаутеризация и электрокаутеризация яичников во время лапароскопии [11]. Механизм благоприятного действия электрокаутеризации яичников, по-видимому, связан с электродеструкцией патологически измененной ткани яичников, что приводит к снижению уровня андрогенов и в конечном счете способствует нормализации функции гипоталамус-гипофиз-яичники [8].
Преимуществом оперативной лапароскопии перед лапаротомией является значительное снижение частоты возникновения в дальнейшем перитонеальной формы бесплодия [29]. По данным ряда авторов, восстановление МЦ после каутеризации наблюдается у 64,9% больных, показатель беременности – 59,2%.
Многочисленными публикациями подтверждена краткосрочная эффективность электро- и термокаутеризации у больных с СПКЯ, показатель рецидива после каутеризации ПКЯ составляет 46,9% по сравнению с клиновидной резекцией (13,8%) [10, 11]. Данных долгосрочной эффективности не только в плане овуляции и частоты наступления беременности, но и относительно восстановления эндокринного профиля крайне мало. Именно поэтому электрокаутеризацию и термокаутеризацию яичников, как и консервативные методы стимуляции овуляции, можно отнести к симптоматической терапии, направленной на кратковременное восстановление овуляции и фертильности, т.к. они не могут дать стойкого эффекта в нормализации эндокринных нарушений [10].
Перспективным хирургическим лечением больных СПКЯ считается эндоскопическая клиновидная резекция и расширенная биопсия поликистозного яичника. Это позволяет считать лапароскопическую клиновидную резекцию яичников методом выбора при хирургическом лечении больных СПКЯ и констатировать стойкое восстановление менструальной и репродуктивной функций по сравнению с другими методами индукции овуляции.
Таким образом, прогресс медицины открывает перед врачами большие возможности и перспективы в использовании новых методов коррекции нарушений функции яичников и метаболических расстройств у женщин с СПКЯ.


Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями: