Диагностика и лечение заболеваний гепатобилиарной системы в практике гинеколога

Ю.А. Дубоссарская, д.м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и педиатрии Днепропетровского медицинского института традиционной и нетрадиционной медицины
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается более 2 млрд человек, страдающих заболеваниями печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. За последние 20 лет во всем мире прослеживается отчетливая тенденция к росту числа заболеваний гепатобилиарной системы [4, 5]. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек, страдающих той или иной печеночной патологией. Отмечается увеличение частоты патологии гепатобилиарной системы в молодом возрасте, у женщин в 4-7 раз чаще, чем у мужчин. По данным экспертов ВОЗ, каждая 5-я женщина и каждый 10-й мужчина в Европе страдают патологией печени и желчевыводящих путей. Следовательно, терапия заболеваний гепатобилиарной системы является одной из самых актуальных задач современной медицины [4, 5].
Взаимосвязь между репродуктивной и гепатобилиарной системами известна давно [8, 12, 14]. С одной стороны, у пациентов с пролиферативными заболеваниями репродуктивной системы часто выявляется патология печени и желчевыводящих путей, способствующая развитию нарушений метаболизма эстрогенов; с другой – избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени. Тесные функциональные взаимосвязи состояния печени и уровня женских половых гормонов, часто встречающееся сочетание их нарушений, а также необходимость применения гормональной терапии, влияющей на деятельность печени, объясняют повышенный интерес к изучению функционального состояния печени у гинекологических больных [3, 13].

Общие сведения о печени
Термин «печень» происходит от слова «печь», т.к. печень обладает самой высокой температурой из всех органов. Это связано с тем, что в печени на единицу массы происходит самое большое количество образования энергии. До 20% массы печеночной клетки занимают митохондрии – «силовые станции» клетки, которые непрерывно образуют АТФ, распределяющуюся по всему организму.
Печень – самый крупный орган в организме человека и животных; у взрослого она весит 1,2-1,5 кг. Ее масса меняется с возрастом – приблизительно с 50 лет печень начинает атрофироваться, и к старости ее вес составляет всего 0,8-1 кг. Хотя печень составляет 2-3% массы тела, на нее приходится от 20 до 30% потребляемого организмом кислорода [8].
Структурно-функциональной единицей печени является долька печени. Пространство между печеночными клетками представляют собой желчные ходы. В центре дольки проходит вена, в междольковой ткани – сосуды и нервы. В печени человека насчитывается около 500 тыс. печеночных долек (рис. 1). Печень состоит примерно из 300 млрд клеток, 80% из которых составляют гепатоциты.
Печень представляет собой важнейшую железу, обеспечивающую постоянство внутренней среды организма. Это уникальный и сложно функционирующий орган, являющийся центральным в метаболизме белков, углеводов, жиров и играющий важную роль в метаболизме лекарственных препаратов.

Основные функции печени
1. Желчеобразовательная и желчевыделительная функции. Печеночные клетки секретируют желчь, в состав которой входят вода, электролиты, органические вещества (желчные кислоты и соли, холестерин, конъюгированный билирубин, цитокины и др.) и тяжелые металлы, в частности медь. Общее количество продуцируемой печенью желчи составляет в среднем 600 мл/сут. Биологические функции желчи включают удаление из организма липофильных компонентов, которые не могут быть утилизированы и экскретированы с мочой; а также секрецию желчных кислот, которые участвуют в переваривании пищевого жира и абсорбции продуктов его гидролиза [4, 8].
2. Метаболическая функция. В печени синтезируются вещества, необходимые для функционирования других органов желудочно-кишечного тракта (желудка, поджелудочной железы и тонкого кишечника). Продукты расщепления питательных веществ поступают в печень из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени происходит обмен белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, а также регуляция водного обмена. Печень обеспечивает синтез белков, в том числе протеинов плазмы крови, их депонирование; переаминирование и дезаминирование аминокислот; образование мочевины и синтез креатинина; синтез гликогена из моносахаридов и неуглеводных продуктов; окисление жирных кислот; образование кетоновых тел и синтез холестерина. Основной путь катаболизма холестерина в печени – образование желчных кислот; также на основе холестерина образуются все стероидные гормоны: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и половые гормоны (эстрогены, андрогены и прогестерон); витамин D3, липиды плазмы крови. На все стероидные гормоны расходуется лишь 3% холестерина [4, 8].
3. Депонирующая функция. В печени происходит накопление углеводов в виде гликогена; белков, жиров, гормонов, витаминов (A, D, К, С, РР, B12) и минеральных веществ (железо, медь, марганец, кобальт, молибден) [4, 8].
4. Барьерная функция. В печени осуществляется обезвреживание (биохимическая трансформация) чужеродных и токсичных соединений, поступивших с пищей или образовавшихся в кишечнике, а также токсических веществ экзогенного происхождения. Микроорганизмы обезвреживаются макрофагами (купферовскими клетками) путем фагоцитоза и лизиса. Химические вещества обезвреживаются в две фазы:
1-я фаза – опосредованное микросомальными ферментами, монооксигеназами, цитохром-С-редуктазой и цитохромами Р450 ферментативное окисление и восстановление, метилирование, ацетилирование и гидролиз, которые приводят к образованию активных промежуточных метаболитов. Отдельные метаболиты обладают гепатотоксическими свойствами;
2-я фаза – последующая конъюгация с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глутатионом, таурином и другими веществами.
Некоторые вещества, особенно растворимые конъюгаты, обезвреживаются в одну фазу или без изменений выводятся в составе желчи и мочи. Печень принимает участие в инактивации:
• гормонов, в том числе глюкокортикоидов, альдостерона, андрогенов, эстрогенов, инсулина, глюкагона, гастроинтестинальных гормонов и др.;
• биогенных аминов – гистамина, серотонина, катехоламинов;
• лекарственных веществ и этанола.
Рост загрязненности окружающей среды, повышение потребления разных консервантов, алкоголя, бесконтрольное применение лекарств значительно повышают метаболическую нагрузку на печень [4, 8].
5. Экскреторная функция. Из печени различные вещества эндогенного и экзогенного происхождения (более 40 соединений) поступают в желчные протоки и выводятся с желчью или попадают в кровь, откуда выводятся почками. Одна из особенностей выделительной функции желчи заключается в том, что она способна выводить из организма такие вещества, которые никаким другим образом из организма выведены быть не могут. Вещества, выделяемые практически только с желчью, подразделяются на две группы:
• вещества, связанные в плазме крови с транспортными белками, которые не могут преодолеть почечный барьер (например, гормоны);
• вещества, нерастворимые в воде (холестерин, стероидные соединения).
В печени жирорастворимые вещества соединяются с глюкуроновой кислотой и переходят в водорастворимое состояние, после чего они свободно выделяются через почки [4, 8].
6. Гомеостатическая функция. Печень поддерживает постоянный состав крови (гомеостаз), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию компонентов плазмы крови. Печень участвует:
• в пигментном обмене и эритрокинетике, в том числе в разрушении эритроцитов, деградации гема с последующим образованием билирубина;
• в иммунопоэзе и иммунологических реакциях: в формировании иммуноглобулинов, а также в расщеплении до 95% веществ с антигенными свойствами в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах печени;
• в регуляции равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами крови – в печени синтезируются фибриноген, факторы свертывания крови и фибринолиза (I, II, V, VII, IX, X, XII, XIII, антитромбин III, антиплазмин, протеины C и S), гепарин и др.;
• в депонировании плазмы крови, форменных элементов и лимфы [4, 8].
Таким образом, печень обеспечивает три основных направления жизнедеятельности: пищеварение, обмен веществ (энергообеспечение, метаболизм белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, ферментов, воды, электролитов, микроэлементов, пигментов) и детоксикацию, а также кровообращение.

Метаболизм стероидных гормонов
1. Биосинтез стероидных гормонов. Общим предшественником стероидных гормонов является холестерин. Холестерин, необходимый для синтеза стероидных гормонов, поступает из разных источников в гормонсинтезирующие клетки желез в составе липопротеинов низкой плотности или синтезируется в клетках из ацетилкоэнзима А. Избыток холестерина откладывается в липидных каплях в виде эфиров жирных кислот. Запасной холестерин вновь быстро мобилизуется за счет гидролиза. Основными продуцентами стероидных гормонов у женщин являются яичники, кора надпочечников и плацента; отдельные этапы модификации стероидов могут происходить в жировой, нервной ткани и в печени [8].
Ферментативные реакции. Отдельные стадии биосинтеза стероидных гормонов катализируются высокоспецифичными ферментами. Ферментативные реакции подразделяются на следующие подтипы:
• гидроксилирование: a, f, g, h, i, k, l, p;
• дегидрирование: b, d, m;
• изомеризацию: с;
• гидрирование: о;
• расщепление: а, е, n;
• ароматизацию: q.
На рисунке 2 показан биосинтез трех стероидов: холестерина (1), прогестерона (2) и промежуточного продукта биосинтеза тестостерона – андростендиона (3), в котором принимают участие ферменты указанных типов ферментативных реакций.
Путь биосинтеза. Биосинтез каждого гормона состоит из множества последовательных ферментативных реакций. Стероиды объединены в подгруппы по числу углеродных атомов. Холестерин и кальцитриол являются С27-стероидами. Соединения с укороченной на 6 атомов углерода боковой цепью, прогестерон, кортизол и альдостерон составляют группу С21-стероидов. В ходе биосинтеза тестостерон полностью утрачивает боковую цепь, и поэтому его относят к С19-стероидам. При биосинтезе эстрадиола на стадии образования ароматического цикла теряется ангулярная метильная группа, и, следовательно, эстрадиол является С18-стероидом [8].
2. Инактивация стероидных гормонов. Процесс ферментативной инактивации стероидных гормонов (рис. 3) происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов подвергаются восстановлению или гидроксилированию, а затем переводятся в конъюгаты. Восстановление идет по оксогруппе и двойной связи кольца А. Биосинтез конъюгатов заключается в образовании сернокислых эфиров или гликозилировании глюкуроновой кислотой и приводит к образованию водорастворимых соединений. При инактивации стероидных гормонов образуются разнообразные производные с существенно более низкой гормональной активностью.
Следует отметить, что организм человека и млекопитающих лишен способности разрушать углеродный скелет молекул стероидов. Наконец, стероиды выводятся из организма с мочой и частично с желчью. Содержание стероидов в моче используется в качестве критерия при изучении их метаболизма [8].

Факторы, нарушающие метаболизм эстрогенов
Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним [12, 14].
Среди генетических факторов, которые повышают восприимчивость к нарушению метаболизма эстрогенов, можно выделить полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации (CYP 1A1, CYP 1B1, CYP 3A4, COMT, MTHFR, GST и т.д.).
Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно выделить [11, 14]:
1. Курение, которое приводит к снижению активности цитохрома Р450 и провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению эстрогенов в метаболиты, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочных желез и яичников.
2. Прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной целью.
3. Инсектициды (средства от насекомых) – токсические соединения, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Попадая в организм, они блокируют активность ферментов цитохрома Р450.
4. Гормоны в продуктах питания, особенно в мясных продуктах. Поступая в организм женщины, они всасываются из желудочно-кишечного тракта и конкурентно взаимодействуют с гормональными рецепторами матки, молочных желез и яичников.
5. Ожирение, способствующее накоплению женских половых гормонов в организме. Причина этого заключается в том, что жировая клетчатка содержит большое количество фермента ароматазы CYP 19, который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены.
6. Фталаты – токсические соединения, которые обнаруживаются во всех пластмассовых изделиях и полимерных средствах для домашнего обихода (целлофан, пленка для упаковки продуктов, полиэтиленовые пакеты, освежители воздуха, полироли, краски, лаки и т.д.). Фталаты способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов и активизировать их, маскируя таким образом действие самих эстрогенов.
7. Заболевания желудочно-кишечного тракта.
8. Стрессы.
9. Дефицит нутриентов, также нарушающий метаболизм эстрогенов. Это связано с тем, что многие витамины и минералы являются кофакторами ферментов, которые принимают участие в процессах превращения эстрогенов (β-каротин – провитамин А, фолиевая кислота, селен).
10. Малоподвижный образ жизни. Оказывается, что физические нагрузки стимулируют 2-гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов.

Повреждения печени
Гепатобилиарная система, к которой относятся сама печень, желчные протоки и желчный пузырь, вовлечена во многие процессы жизнедеятельности организма. Ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты [4, 5].
Наиболее часто клетки печени повреждаются под влиянием агрессивных соединений – ядов, свободных радикалов, бактериальных и вирусных инфекций. Помимо них, разрушающее воздействие на печень оказывают стресс, гормональные и метаболические нарушения, некачественные продукты питания, чрезмерное увлечение лекарственными препаратами и алкоголем. Повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы. Выделяют следующие клинико-морфологические виды повреждений печени [7]:
1. Митохондриальные поражения – связаны с развитием блокады ферментов дыхательной цепи и заключаются в развитии фиброза, иногда сопровождаются пролиферацией желчных протоков, могут быть вызваны лекарственным поражением при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, антиретровирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов; парентеральным питанием.
2. Белковая дистрофия гепатоцитов – нарушение синтеза белков, развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими составляющими, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные воздействия.
3. Фиброз – развивается при большинстве лекарственных повреждений печени (цитостатические препараты, особенно метотрексат, ретиноиды, включая витамин А). Фиброзная ткань нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов.
4. Холестаз возникает под влиянием многих токсических, токсикоаллергических, токсикоиммунных воздействий – вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых и растительных.
5. Сосудистые поражения печени – могут быть представлены несколькими морфологическими вариантами: расширением синусоидов, пелиозом и веноокклюзионной болезнью.
Расширение синусоидов преимущественно локализуется в I (перипортальной) зоне гепатоцита и может возникать при применении контрацептивов.
Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью и часто выстланных синусоидальными клетками) обусловлен проникновением эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Это повреждение печени может развиваться при применении контрацептивов, андрогенов, препаратов с антиэстрогеновым (тамоксифен) и антигонадотропным (даназол) действием.
При веноокклюзионной болезни в первую очередь поражаются мелкие печеночные вены III зоны, что характерно для азатиоприна, циклофосфамида, цитостатиков из группы производных мочевины.
6. Гипервитаминозы – также вызывают повреждения печени, например гипервитаминоз А; морфологически это выражается в гиперплазии клеток с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов.
7. Непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, воспалительную инфильтрацию, гипоксию, аллергию и идиосинкразию. При этом биохимическим исследованием крови фиксируется повышение уровня трансаминаз.
8. Индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных выше механизмов.
9. Сгущение желчи (сладж-синдром) характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Сгущение желчи обусловлено, с одной стороны, нарушением транспорта желчных кислот в печени, с другой – экскрецией липидов с желчью. При этом в желчи отмечается повышенное содержание кальциевых солей лекарственных препаратов. Наиболее часто сладж-синдром развивается при применении цефалоспоринов, в первую очередь цефтриаксона и цефтазидима.
Однако печень относится к органам, способным к регенерации после повреждений благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ протекторной природы [8].

Роль окислительного стресса в патогенезе повреждений печени
Практически во всех случаях, независимо от этиологии болезни, общим патогенетическим звеном служит окислительный стресс [15].
Окислительный стресс – состояние, при котором антиоксидантные системы клетки неспособны противостоять образованию и накоплению в ней свободных радикалов.
Свободные радикалы – это молекулы со свободным, непарным электроном. Наличие свободного электрона создает электрохимическую нестабильность и придает молекуле «агрессивность». Свободные радикалы, «вырывая» электрон у других молекул, повреждают клеточные белки и мембраны. Атакованная «пострадавшая» белковая или липидная молекула в свою очередь становится свободным радикалом. В результате развивается перекисное окисление – цепная реакция повреждения клеточных структур.
Выработка активных форм кислорода – обычное явление в процессе клеточного дыхания. К категории свободных радикалов, образующихся в клетке в процессе жизнедеятельности, относятся гидроксильные, пероксильные, нитроксильные, алкоксильные, супероксиданион-радикалы, перекись водорода и синглетный молекулярный кислород.
Содержание свободных радикалов чрезмерно повышается при повреждении печени и воспалении (независимо от этиологии), дефиците антиоксидантов, гипоксии, в условиях алкогольной интоксикации, воздействии некоторых лекарств.
В условиях воспаления печени источником выработки активных форм кислорода служат клетки воспалительного инфильтрата. Катализатором реакций перекисного окисления служат железо и медь. Известно, что при хронических болезнях печени наблюдается повышенное накопление в паренхиме железа; при холестатических заболеваниях – меди.
Свободные радикалы оказывают прямое и опосредованное цитотоксическое действие. Мишенями прямого цитотоксического действия свободных радикалов оказываются клеточные мембраны, внутриклеточные липиды, белковые молекулы, ДНК. Повреждение этих молекул сопровождается нарушением структуры и функций органелл, генетическими мутациями, гибелью клетки. Нарушение целостности мембран митохондрий приводит к «утечке» цитохрома С в цитоплазму, где он катализирует каскад ферментов апоптоза. Непрямое цитотоксическое действие свободных радикалов ведет к формированию аутоантигенов.
Процессы перекисного окисления и повреждение гепатоцитов тесно взаимосвязаны с повышенной продукцией провоспалительного цитокина – туморнекротизирующего фактора-альфа (TNF-α). TNF-α выступает как один из универсальных факторов повреждения паренхимы печени при воспалительных и дистрофических процессах различной этиологии. TNF-α вырабатывает активированные макрофаги печени и клетки воспалительного инфильтрата, способен вызывать программированную гибель (апоптоз) клеток печени. Накопление TNF-α сопровождается разобщением процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях клетки, а также накоплением свободных радикалов кислорода.
Окислительный стресс и TNF-α-опосредованный механизм повреждения печени наиболее хорошо изучены при неалкогольном стеатогепатите и вирусных гепатитах, алкогольной болезни печени.
Продукты перекисного окисления оказывают стимулирующее воздействие на развитие фиброза печени. Центральную роль в продукции компонентов межклеточного матрикса, матриксных протеаз и их ингибиторов в печени играют звездчатые клетки. В развертывании процесса фиброзирования ключевыми этапами служат активация звездчатых клеток и их превращение в миофибробласты, продуцирующие межклеточный матрикс. Эти события происходят под действием некоторых биологически активных факторов, среди которых особую роль играют активные формы кислорода.
По данным экспериментальных работ, лекарственные формы антиоксидантов способствуют подавлению воспалительно-некротической реакции в печени, торможению развития фиброза, стимулируют процессы регенерации и снижают риск злокачественной трансформации гепатоцитов. На основании этих экспериментов предложено использование антиоксидантов (в том числе растительного происхождения) в лечении различных хронических заболеваний печени, учитывая общие патогенетические черты их развития [15].

Экзогенные гормоны и печень
Эстрогены, гестагены и их синтетические аналоги широко применяются в акушерско-гинекологической практике при различной патологии [1, 9, 10, 12, 14]. Основные показания к применению гормональных препаратов следующие:
• гормональная контрацепция;
• невынашивание беременности;
• недостаточность гормональной функции яичников (включая климактерический и посткастрационный синдромы);
• нарушения менструального цикла;
• бесплодие;
• явления андрогенизации (акне, себорея, гирсутизм);
• эндометриоз, лейомиома матки, гиперплазия эндометрия;
• дисгормональные заболевания молочных желез;
• профилактика и лечение остеопороза, урогенитальных расстройств в период постменопаузы.
Прогресс в области фармацевтики и фармакологии лекарственных средств и гормональной терапии привел к разработке новых препаратов с минимальным риском нежелательных эффектов. Однако проблема нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов на гепатобилиарную систему весьма актуальна [2, 6, 9].
Эстрогены быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, кожу, слизистые оболочки; в крови циркулируют связанными с гормонсвязывающими глобулинами и альбуминами. Метаболизм эстрогенов происходит в органах-мишенях, почках, коже, эритроцитах и др., однако центральная роль в этом процессе принадлежит печени. В печени образуются водорастворимые конъюгаты эстрогенов и их метаболиты с глюкуроновой и серной кислотами. Метаболиты эстрогенов выводятся с желчью в конъюгированном виде, причем выделившиеся конъюгаты эстрогенов подвергаются гидролизу, а сами эстрогены в кишечнике реабсорбируются в кровь, подвергаясь реактивации (энтерогепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Кишечно-печеночный цикл и процессы активации – инактивации эстрогенов являются механизмами, регулирующими их обмен и выведение из организма. Эстрогены и их метаболиты экскретируются с мочой и фекалиями.
Эстрогены могут непосредственно нарушать секреторную функцию печени. Эстрадиол и другие эстрогены (например, этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов) влияют на выделение желчных кислот и усугубляют нарушение образования прямого билирубина у больных с синдромом Дубина-Джонсона. Они вызывают также повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы [2]. Эстрогены обладают как полезными свойствами, так и потенциально неблагоприятными. Поэтому так важен индивидуальный подбор препаратов с учетом имеющихся показаний и противопоказаний, а также перорального, трансдермального или интравагинального способов применения эстрогенов.
Прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты – прегнандиол и прегнанолон), а затем выводится. Основное количество метаболитов прогестерона (около 50%) выводится с мочой, главным образом в виде глюкуронидов и сульфатов. Около 30% метаболитов содержится в желчи, тоже в конъюгированном состоянии, и часть – в кале, преимущественно в виде свободных соединений. Более 60% метаболитов прогестерона выводится в первые 36 ч, а остальное количество – в последующие 8-10 дней. Прогестерон быстро метаболизируется в печени и поэтому малоактивен при приеме внутрь. Период полувыведения прогестерона составляет 5-6 мин.
Прогестины в меньшей степени инактивируются печенью и поэтому эффективны при пероральном приеме. Гестагены могут изменять в печени активность ферментов цитохрома Р450, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. В развитии клинических эффектов играют роль биодоступность и первичный метаболизм в печени, которые значительно отличаются у различных гестагенов (рис. 4).
Норэтиндрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Это включает редукцию (распад на метаболиты), гидроксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами, которые экскретируются с мочой и калом. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100%. В дальнейшем гестоден полностью метаболизируется в печени с образованием практически неактивных метаболитов, которые выводятся главным образом почками и в малой степени через кишечник. Дезогестрел требует активации в печени (активный метаболит – 3-кетодезогестрел) и обладает вариабельной биодоступностью [1]. Диеногест также является фармакологически активным веществом и не требует активации. Первичный метаболизм диеногеста происходит путем гидроксилирования и гидрогенации, соединения и ароматизации фактически неактивных метаболитов. Диеногест обладает минимальным влиянием на ферменты печени (не угнетает активность ферментов цитохрома Р450) и высокой биодоступностью – 92-95%. Основными метаболитами дроспиренона в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат. Оба метаболита формируются без участия ферментов цитохрома Р450. Дроспиренон также обладает высокой биодоступностью – 76-85% [9].
При болезнях желчного пузыря комбинированные оральные контрацептивы (КОК) не способствуют образованию камней, но могут ускорить этот процесс у предрасположенных к этому женщин. КОК снижают синтез желчных кислот и повышают коэффициент насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Повышение риска для большинства женщин незначительно и проявляется в первые шесть месяцев приема КОК; изменения полностью обратимы при прекращении приема КОК. Наличие камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящем является относительным противопоказанием к применению КОК, при этом КОК могут быть назначены после холецистэктомии.
Гестагенные контрацептивы (мини-пили) незначительно влияют на обмен в печени. На сегодняшний день не существует доказательств того, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, хотя вряд ли клинически ухудшит течение заболевания.
Подобно эстрогенам, изменяется активность гестагенов при совместном назначении с антибиотиками, индукторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты в печени, и нестероидными противовоспалительными средствами.
Таким образом, нежелательные эффекты эстрогенов и гестагенов, направленные на гепатобилиарную систему, имеют определенные особенности [6]:
• большинство эстрогенов и гестагенов характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении они подвергаются активному метаболизму в печени и лишь затем поступают в систему кровообращения для реализации своей биологической активности;
• если не использовать пероральный путь введения, можно избежать эффекта «первичного прохождения через печень» и уменьшить гепатоцеллюлярное действие;
• пресистемная (печеночная) элиминация ведет к существенному уменьшению биодоступности эстрогенов и гестагенов;
• в системе печеночного метаболизма женских половых гормонов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р450;
• у женщин старших возрастных групп отмечается снижение печеночного клиренса, что для уменьшения гепатотоксичности гормонов требует либо применять низкодозированные препараты, либо использовать парентеральные (местные или трансдермальные) пути введения.
Пероральные эстрогены и гестагены противопоказаны при таких патологиях гепатобилиарной системы (Бороян Р.Г., 1999):
• острых (или обострении хронических) гепатите, холангите, холецистите;
• циррозе печени;
• желчнокаменной болезни;
• печеночной недостаточности;
• кистозной и опухолевой патологии печени;
• желтухе, генерализованном кожном зуде и кожных высыпаниях (в том числе при предшествующей беременности);
• семейных гипербилирубинемиях (синдромы Дубина-Джонсона и Ротора) [2].
Поэтому перед началом гормональной терапии обязателен скрининг состояния гепатобилиарной системы для выявления возможных противопоказаний к применению эстрогенов и прогестинов, а также необходим динамический контроль за состоянием печени в ходе гормональной терапии.
Наиболее типичные гепатопатические эффекты главным образом энтеральных форм эстрогенов и гестагенов ограничены риском развития холестаза (с повышением литогенности желчи и холелитиазом) и невоспалительного повреждения гепатоцитов.

Пути коррекции нежелательных эффектов гормональных препаратов на гепатобилиарную систему
Профилактика нежелательных эффектов гормональных препаратов на гепатобилиарную систему основана на выявлении противопоказаний к приему эстрогенов и прогестинов, лабораторно-инструментальном обследовании пациенток, сведении к минимуму назначаемых одновременно гепатотропных и исключении гепатотоксических ксенобиотиков. При возможности выбора целесообразно преимущественно использовать парентеральные пути введения гормонов. Диетотерапия – стол № 5 по Певзнеру, подогретые минеральные воды с низкой минерализацией, другие немедикаментозные методы воздействия уменьшают неблагоприятное влияние гормональной терапии на гепатобилиарную систему. Включение моно- и комбинированных фитопрепаратов с желчегонной активностью (бессмертник, барбарис, артишок и др.), корректоров печеночного метаболизма (инозин, метионин, липоевая кислота и др.) также позволяет оптимизировать показатели гепатоцеллюлярных нежелательных эффектов эстрогенов и гестагенов [6].
Известно до 1000 препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, обладающих отдельными свойствами патогенетической направленности для лечения патологии гепатобилиарной системы. Среди них выделяют гепатопротекторы – вещества, препятствующие повреждающему воздействию экзогенных или эндогенных факторов на печень, усиливающие ее функцию и способствующие репаративным процессам в гепатоцитах. Однако, несмотря на значительный регистр лекарственных средств, ни один из существующих ныне препаратов не может соответствовать критериям «идеального» гепатопротектора [5], которые были сформулированы R. Preisig:
• достаточно полная абсорбция;
• наличие эффекта «первичного прохождения» через печень;
• выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
• возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
• подавление фиброгенеза;
• стимуляция регенерации печени;
• естественный метаболизм при патологии печени;
• экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
• отсутствие токсичности.
Классификация гепатопротекторов (Дегтярева И.И. с изменениями, 2002) включает:
1. Препараты растительного происхождения биофлавоноидной структуры – препараты на основе расторопши пятнистой, артишока и комплексные средства (карсил, гепабене, хофитол, лив. 52 и др.).
2. Препараты эссенциальных фосфолипидов растительного и животного происхождения (эссенциале форте, липин и др.).
3. Препараты аминокислот – донаторы тиоловых соединений и препараты других аминокислот (метионин, цитраргинин, глутаргин и др.).
4. Препараты желчных кислот (урсохол, урсофальк и др.).
5. Синтетические средства (тиотриазолин, антраль и др.).
6. Экстракты печени (гепадиф).
7. Гомеопатические средства (галстена, хепель и др.).
8. Препараты разных групп (глутоксим, липоевая кислота, витамины и др.).
9. Препараты с опосредованным гепатопротекторным эффектом – лактулоза (дуфалак, нормазе и др.).
Лечебное действие многих растительных гепатопротекторов основано на восполнении дефицита антиоксидантных молекул в клетках печени, что делает последние более устойчивыми к повреждению. Как правило, растительные препараты также обладают дополнительными полезными эффектами – желчегонным, мочегонным и пр. [15]. В частности эффективными гепатопротекторами являются препараты растительного происхождения на основе артишока полевого (Cynara Scolymus), основными составными частями которого являются кофеоловая и хинная кислоты, флавоноиды, секвитерпенлактон. Содержащиеся в артишоке инулин, витамины (аскорбиновая кислота, каротин, тиамин, рибофлавин) и важные макро- и микроэлементы (железо, фосфор, марганец) способствуют нормализации обмена веществ в организме женщины.
К основным механизмам действия препаратов на основе артишока относятся:
• выраженное желчегонное действие за счет увеличения экскреции желчных кислот и желчи;
• гепатопротекторное действие за счет мембраностабилизирующего эффекта на гепатоциты;
• антитоксическое действие – выведение из организма токсинов (алкоголя, нитросоединений, алкалоидов, солей тяжелых металлов) за счет связывания с глюкуроновыми и сульфгруппами;
• гипоазотемическое действие – снижение уровня азотсодержащих веществ в крови, особенно мочевины, в меньшей степени креатинина за счет экскреции этих соединений из организма;
• антиоксидантное действие – уменьшение перекисного окисления липидов, как следствие снижения уровня малонового диальдегида, активации фермента супероксиддисмутазы, уменьшающего скорость образования свободных радикалов;
• липолитическое и гиполипидемическое действие – за счет сдерживания синтеза эндогенного холестерина, снижения уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности, кетоновых тел в процессе β-окисления липидов, активации триглицеридлипазы, повышения синтеза коэнзимов НАДФ2;
• мягкое диуретическое действие – за счет увеличения вазодилатации почечных сосудов.
К противопоказаниям к применению препаратов артишока относятся желчнокаменная болезнь, непроходимость желчных путей и индивидуальная непереносимость препаратов [3].
Таким образом, окончательный выбор тактики и коррекции состояния гепатобилиарной системы в ходе гормональной терапии (либо после нее) обязательно должен быть согласован с гастроэнтерологом или гепатологом. Учитывая, что метаболические превращения половых стероидов происходят в печени, для профилактики и устранения возможных побочных эффектов на гепатобилиарную систему при применении КОК и заместительной гормональной терапии необходимо курсовое применение гепатопротекторов. Вероятный риск гепатотоксичности, холестаза и других нежелательных эффектов эстрогенов и гестагенов не должен превышать ожидаемую пользу от гормональной терапии.

Литература
1. Асецкая И.Л. Роль гестагенов в клинико-фармакологических эффектах гормональных контрацептивов / И.Л. Асецкая, Ю.Б. Белоусов // Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9. – № 3-4. – С. 129-131.
2. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов / Р.Г. Бороян. – М.: Мед. информ. агентство, 1999. – 224 с.
3. Дубоссарская З.М. Оптимизация заместительной гормональной терапии у больных с патологией гепатобилиарной системы / З.М. Дубоссарская, Ю.А. Дубоссарская // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – № 2 (22). – С. 92-96.
4. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / В.Т. Ивашкин. – М.: Издат. дом «М-Вести», 2005. – 536 с.
5. Ильченко А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей / А.А. Ильченко. – М.: «Анахарсис», 2006. – 448 с.
6. Караченцев А.Н. Гепатобилиарная система как мишень нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов / А.Н. Караченцев // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2004. – № 6. – С. 20-25.
7. Колганова К.А. Применение гепатопротекторов в клинической практике / К.А. Колганова // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 16. – № 1. – С. 26-29.
8. Кольман Я. Наглядная биохимия: Пер. с нем. / Я. Кольман, К.-Г. Рем. – М.: Мир, 2000. – 469 с.
9. Кузнецова И.В. Заместительная гормональная терапия. Влияние препаратов половых стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен / И.В. Кузнецова // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7. – № 9. – С. 15-16.
10. Межевитинова Е.А. Прогестагены в контрацепции / Е.А. Межевитинова // Гинекология. – 2001. – Т. 3. – № 2. – С. 12-13.
11. Примак А.В. Метаболизм эстрогенов у женщин (общие представления и клиническая практика) / А.В. Примак // Эстетическая медицина. – 2006. – Т. V. – № 2. – С. 208-214.
12. Татарчук Т.Ф. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1 / Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский. – Киев, 2003. – 300 с.
13. Татарчук Т.Ф. Функциональные заболевания печени в практике гинеколога / Т.Ф. Татарчук, Т.В. Шевчук // Здоровье женщины. – 2006. – № 3 (27). – С. 250-260.
14. Теория и практика гинекологической эндокринологии / Под ред. профессора Дубоссарской З.М. – Днепропетровск: Лира ЛТД, 2005. – 412 с.
15. Шульпекова Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14. –  № 4. – С. 337-340.

Поделиться с друзьями: