Лечение инфекций, передающихся половым путем/ Применение антибиотиков согласно европейским стандартам

В.Г. Коляденко, член-корреспондент АМН Украины, д.м.н., профессор, проректор по научной работе, заведующий кафедрой В.В. Короленко, к.м.н.; кафедра дерматовенерологии с курсом проблем СПИДа Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), каждый год в мире регистрируют около 250 млн новых случаев инфекционных заболеваний, передающихся половым путем (ИППП). В то же время число бессимптомных случаев ИППП неизвестно и недооценивается, и этот резервуар способствует их передаче половым партнерам и новорожденным.

ИППП относятся к так называемым социопатиям, т.е. заболеваниям, имеющим не только медицинское, но и социальное значение. В соответствии с Законом Украины «О защите населения от инфекционных болезней», ИППП отнесены к социально опасным инфекционным заболеваниям, наряду с туберкулезом, СПИДом и проказой. Поэтому требования к антибактериальным препаратам, применяемым для их лечения, достаточно высоки. Неудачи в терапии распространенных социально опасных заболеваний недопустимы.

 ВОЗ разработаны специальные рекомендации по применению препаратов, используемых для лечения ИППП:

• эффективность не менее 95%;

• доступная цена;

• хорошая переносимость и малая токсичность;

• возможность однократного применения;

• пероральный прием;

• показания к применению во время беременности;

• медленное развитие резистентности микроорганизмов к средствам терапии.

Эффективность является важнейшим критерием выбора схем лечения. Схемы с гарантией излечения ниже 95% должны использоваться с осторожностью, поскольку такое лечение способствует селекции устойчивых штаммов и, таким образом, снижается эффективность лечения последующих пациентов. Применение схем лечения, эффективность которых ниже 85%, неприемлемо.

Вторым важнейшим вопросом при лечении ИППП является безопасность, которая зависит от степени токсичности применяемых препаратов. Больные ИППП нередко подвержены заражению не одним, а несколькими возбудителями, что требует применения нескольких препаратов. Инфицирование может произойти и на фоне беременности, что заставляет с особым вниманием относиться к безопасности плода.

Ценным источником современных схем лечения этих заболеваний являются Европейские стандарты диагностики и лечения ИППП, разработанные Международным союзом по борьбе с ИППП (International Union against Sexually Transmitted Infections, IUSTI). Они основаны на стратегии доказательной медицины и включают рекомендации, разработанные ВОЗ и адаптированные к условиям Европейского региона. Рассматривая ниже применение антибиотиков при ИППП, мы предлагаем исходить прежде всего из принципов доказательности, заложенных в указанные стандарты.

Многие ИППП, в том числе классические венерические болезни (сифилис, гонорея, шанкроид, венерический лимфогранулематоз, донованоз), а также хламидиоз и ряд негонококковых уретритов, имеют бактериальную этиологию и соответственно требуют назначения антибактериальных средств, среди которых ведущая роль принадлежит антибиотикам и некоторым синтетическим антимикробным препаратам, например фторхинолонам.

Антибиотики представляют собой продукты жизнедеятельности (либо их синтетические аналоги и гомологи) живых клеток (бактериальных, грибковых, растительных и животных), избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Под избирательным действием понимают активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Например, фузидиевая кислота обладает высокой активностью в отношении стафилококков, включая метициллинрезистентные (MRSA), но не действует на пневмококки и β-гемолитические стрептококки группы А. Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности, вероятнее всего, связана с особенностями метаболизма микробных клеток, а также с существенными различиями в скорости синтеза структурных компонентов клеток макро- и микроорганизмов.

С избирательностью тесно связано понятие о широте спектра активности антибактериальных препаратов. Сегодня деление антибиотиков на препараты широкого и узкого спектра действия представляется достаточно условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь из-за отсутствия обоснованных критериев для такого деления. Неверным является представление о том, что препараты широкого спектра действия всегда более надежны, более сильны, а применение антибиотиков с узким спектром активности в меньшей степени способствует развитию резистентности и т.д. При этом не учитывается приобретенная резистентность. Вследствие этого, например, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра действия именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения обычно рассматривают как препараты с широким спектром активности, однако они не действуют на MRSA, многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители и др.

Более целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых (сравнительных, рандомизированных, проспективных) клинических испытаниях имеют, несомненно, более важное значение, чем условный ярлык типа антибиотик «широкого» или «узкого» спектра активности.

Традиционно антибактериальные препараты делятся на природные (собственно антибиотики, например, пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) и синтетические (например, сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.

Следует отличать антибиотики от антисептиков, которые действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для их уничтожения в живых тканях, и дезинфектантов, предназначенных для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого организма (предметы ухода, поверхности и пр.).

Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Так, в Европе в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета генериков) приближается к 200. Все антибиотики, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд уникальных качеств.

Во-первых, эта уникальность заключается в том, что, в отличие от большинства других лекарственных средств, их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Антибиотикорезистентность – неизбежное биологическое явление, и предотвратить ее практически невозможно. В-третьих, антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, порой разделенных временем и пространством. Поэтому борьба с антибиотикорезистентностью в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Хорошо известно разделение антибиотиков, как и других лекарственных препаратов, на группы и классы. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных лекарственных реакций и т.д. Однако неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Между препаратами одного поколения и отличающимися только на одну атомную группу могут быть существенные различия. Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет основное практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета, когда обязательно следует назначать бактерицидные препараты. Из фармакокинетических характеристик при выборе препарата наиболее важными являются период полувыведения и биодоступность (для пероральных форм препаратов).

Таким образом, несмотря на многие общие черты, объединяющие антибактериальные препараты, при их назначении следует учитывать особенности каждого лекарственного средства и результаты их клинического применения, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях.

В соответствии с современной классификацией антибиотики характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.

С учетом механизма действия антибиотики разделяют на три основные группы:

• ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, тейкопланин и др.);

• антибиотики, нарушающие молекулярную организацию, функции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин и др.);

• антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот, в частности ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин) и др.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков: β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.); аминогликозиды; хлорамфеникол; тетрациклины; фузидин; ансамакролиды (рифампицины); полимиксины; полиены; макролиды и др.

В зависимости от типа воздействия на микробную клетку антибиотики классифицируют на две группы:

• бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полимиксины и др.);

• бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкомицин, хлорамфеникол и др.).

Для инфекциониста-клинициста особенно важно знать спектр противомикробного действия антибиотиков, поскольку с его учетом определяется выбор препарата.

По спектру противомикробного действия антибиотики разделяют на такие группы.

1. Препараты, действующие преимущественно на грамположительные и грамотрицательные кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторые грамположительные микробы (коринебактерии, клостридии). К этим препаратам относятся бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины I поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин.

2. Антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении грамположительных и грамотрицательных палочек: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, азлоциллин и др.) и цефалоспорины II поколения.

3. Антибиотики с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных палочек (полимиксины, цефалоспорины III поколения).

4. Противотуберкулезные антибиотики (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).

5. Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол, анкотил, дифлюкан и др.).

Вышеперечисленные свойства в основном и диктуют выбор антибиотика для лечения инфекционного больного. При этом обязательно учитываются фармакодинамика и фармакокинетика препарата, индивидуальные особенности больного (возраст, состояние иммунитета, сопутствующие заболевания и др.).

Эффективность лечения антибиотиками при современном их назначении во многом определяется следующими факторами:

• этиологической диагностикой заболевания, клинической диагностикой нозологических форм инфекционного заболевания, выделением возбудителя болезни с последующим определением его чувствительности к антибиотикам;

• выбором наиболее активного и в то же время наименее токсичного для конкретного больного препарата;

• определением оптимальной дозы антибиотика, метода его введения для создания концентрации в очаге инфекции, в 2-3 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию для данного микроба;

• знанием и учетом возможных побочных реакций на антибиотик;

• применением по соответствующим показаниям комбинации препаратов с целью расширения спектра их действия и/или усиления противомикробного эффекта.

Европейскими стандартами лечения ИППП предусмотрена возможность применения следующих антибиотиков.

Сифилис:

• бензатин пенициллин;

• прокаин пенициллин;

• бензилпенициллин;

• доксициклин;

• тетрациклин;

• эритромицин;

• азитромицин;

• цефтриаксон.

Гонорея:

• цефтриаксон;

• ципрофлоксацин;

• цефиксим;

• офлоксацин;

• спектиномицин;

• амоксициллин.

Хламидиоз:

• азитромицин;

• доксициклин;

• эритромицин;

• офлоксацин;

• рокситромицин;

• кларитромицин;

• джозамицин.

Шанкроид:

• азитромицин;

• эритромицин;

• ципрофлоксацин.

Венерическая лимфогранулема:

• доксициклин;

• эритромицин.

Донованоз:

• доксициклин;

• эритромицин;

• азитромицин;

• гентамицин.

Негонококковый уретрит (хламидийный, микоплазменный и др.):

• доксициклин;

• азитромицин;

• эритромицин;

• офлоксацин;

• тетрациклин.

Перечисленные препараты относятся к группам пенициллинов (бензатин пенициллин, прокаин пенициллин, бензилпенициллин, амоксициллин), цефалоспоринов (цефтриаксон, цефиксим), тетрациклинов (тетрациклин, доксициклин), макролидов (эритромицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, джозамицин), аминогликозидов (гентамицин), аминоциклитолов (спектиномицин), а также к группе хинолонов (синтетических антибактериальных средств, не являющихся настоящими антибиотиками).
Пенициллины являются первыми антибиотиками, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Они относятся к обширному классу β-лактамных антибиотиков (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо. β-лактамы составляют основу современной химиотерапии, так как занимают ведущее (важное) место в лечении большинства инфекций.
Классификация пенициллинов

Природные:

• бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли;

• бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина);

• бензатин бензилпенициллин;

• феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические:
изоксазолилпенициллины

• оксациллин
аминопенициллины

• ампициллин

• амоксициллин
карбоксипенициллины

• карбенициллин

• тикарциллин
уреидопенициллины

• азлоциллин

• пиперациллин
ингибиторозащищенные пенициллины

• амоксициллин/клавуланат

• ампициллин/сульбактам

• тикарциллин/клавуланат

• пиперациллин/тазобактам.

Родоначальником пенициллинов (и вообще всех β-лактамов) является бензилпенициллин (пенициллин G или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 40-х годов прошлого столетия. В настоящее время группа пенициллинов включает целый ряд препаратов, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов в медицинской практике применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты представляют собой полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации различных природных антибиотиков или промежуточных продуктов их биосинтеза.

Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия – пенициллинсвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов – β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, – были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз – клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторзащищенных) пенициллинов.

Поскольку пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов не характерна.

 Рекомендуемые к применению в венерологии пенициллины относятся к природным и аминопенициллинам. Первые применяются при сифилисе, так как его возбудитель – Treponema pallidum – сохраняет высокую чувствительность к этим антибиотикам. В последнее время наблюдается рост устойчивости гонококков к этой подгруппе, что побуждает к переходу при этом заболевании на другие группы препаратов. Из группы аминопенициллинов при гонорее доказана эффективность амоксициллина.
Цефалоспорины также относятся к β-лактамам и представляют собой один из наиболее обширных классов антибиотиков. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антибиотиков. Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических характеристик. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами предопределяет одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию у некоторых пациентов.

Рекомендуемые Европейскими стандартами антибиотики цефтриаксон и цефиксим относятся к ІІІ поколению цефалоспоринов. Эти два препарата высокоактивны по отношению к Neisseria gonorrhoeae и показаны при гонорее в качестве препаратов выбора. Цефтриаксон также является альтернативным препаратом для лечения сифилиса.
Тетрациклины – один из ранних классов антибиотиков. Первые тетрациклины были получены в конце 40-х годов прошлого века. В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, которые свойственны этим препаратам, их применение ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи. Они обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.

Тетрациклины считаются антибиотиками с широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность (в том числе многие штаммы гонококка). Они активны в отношении спирохет, хламидий, микоплазм.

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Из препаратов данной группы в лечении ИППП чаще применяют эритромицин и азитромицин. При хламидиозе резервными препаратами, по Европейским стандартам, являются также рокситромицин, кларитромицин и джозамицин.
Аминогликозиды – также один из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов: I поколение – стрептомицин, неомицин, канамицин, II поколение – гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, III поколение  – амикацин.

Препараты этой группы обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и терапевтический лекарственный мониторинг могут уменьшить степень проявления нежелательных реакций.

Европейскими стандартами предусмотрено применение аминогликозида II поколения – гентамицина как резервного препарата при лечении донованоза (венерической гранулемы).
Спектиномицин содержит в своей структуре аминоциклитол, поэтому его можно рассматривать как родственное аминогликозидам соединение. Вместе с тем он существенно от них отличается фармакологическими эффектами. Спектиномицин на большинство микроорганизмов оказывает бактериостатическое действие, на гонококки – бактерицидное. Быстрое развитие устойчивости к препарату всех микроорганизмов, кроме гонококков, определяет основное показание для его применения – в качестве альтернативного средства для лечения гонококковой инфекции при резистентности гонококка к β-лактамным антибиотикам и другим препаратам или при противопоказаниях к их назначению (например, гиперчувствительность пациента к пенициллинам). Спектиномицин не показан для лечения диссеминированных гонорейных инфекций (в этом случае рекомендуются цефалоспорины), при фарингеальной локализации гонореи, при сопутствующем сифилисе и хламидийной инфекции.

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антибактериальных средств, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

I поколение:

• налидиксовая кислота;

• оксолиновая кислота;

• пипемидовая (пипемидиевая) кислота.

II поколение:

• ломефлоксацин;

• норфлоксацин;

• офлоксацин;

• пефлоксацин;

• ципрофлоксацин.

III поколение:

• левофлоксацин;

• спарфлоксацин.

IV поколение:

• моксифлоксацин.

Хинолоны I поколения активны преимущественно в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях. Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия (включая кокки), высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV,– нарушают синтез ДНК.

При ИППП Европейскими стандартами рекомендуется применение двух фторхинолонов II поколения – офлоксацина и ципрофлоксацина. В то же время стоит отметить целесообразность дополнения этого перечня препаратами III и особенно IV поколения, которые более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp.).

Таким образом, анализируя применение антибиотиков в лечении ИППП, приходим к выводу о необходимости назначения доказательных схем фармакотерапии, особенно с учетом огромного разнообразия их выбора на фармацевтическом рынке. Особую ответственность налагает на врача большое медико-социальное значение данной группы заболеваний. Безусловно, отечественные специалисты обязаны руководствоваться инструкциями Минздрава Украины, в частности Приказом от 12.06.1996 г. № 163 «Про затвердження Інструкції по діагностиці і лікуванню гонореї та сифілісу». Этим приказом регламентируется применение при сифилисе и гонорее ряда препаратов группы пенициллинов (бициллин-1, -3 и -5, оксациллин, ампициллин, пиперациллин, карфециллин), цефалоспоринов (цефалексин, цефобид), тетрациклинов (эрициклин, метациклин), аминогликозидов (канамицин), ансамицинов (рифампицин), хинолонов (пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), которые не предусмотрены Европейскими стандартами. Перечисленные препараты заслуживают пристального внимания, но требуют подтверждения их эффективности с позиций доказательной медицины. Необходима также динамическая коррекция собственно Европейских стандартов с учетом полученных данных о новых препаратах и схемах их применения и активное внедрение этих стандартов в практику украинских врачей путем принятия соответствующих национальных клинических протоколов.

Поделиться с друзьями: