Интерстициальный цистит – тяжелая и частая патология у взрослых женщин

А.С. Переверзев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии, Харьковская медицинская академия последипломного образования

А.С. ПереверзевИнтерстициальный цистит (ИЦ) – хроническое заболевание мочевого пузыря с отчетливым функциональным снижением его емкости и выраженными симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) – болью в области мочевого пузыря и малого таза, императивными позывами, поллаки-, никтурией. Определение «интерстициальный цистит», существующее более чем столетие, охватывает ряд многочисленных дисфункциональных нарушений опорожнения мочевого пузыря. Говоря о данном патологическом состоянии, необходимо отметить полиэтиологичность его происхождения, неясный генез хронического течения и наличие стерильности мочи в течение всего заболевания.
По инициативе Европейского общества по изучению интерстициального цистита (ESSIC) достигнута договоренность о новом наименовании заболевания – «синдром боли в области мочевого пузыря» (BPS). Указанный синдром диагностируется при наличии хронической тазовой боли, связанного с мочевым пузырем чувства давления или дискомфорта, сопровождающегося хотя бы одним из дополнительных СНМП (например устойчивыми позывами к мочеиспусканию или его учащением).
На страницах зарубежной литературы, в отличие от украинских изданий, проблема ИЦ широко обсуждается. Малый объем информации в отечественной литературе об этой весьма распространенной патологии можно объяснить как недостаточной осведомленностью, так и неправильной трактовкой ряда других заболеваний, в частности цисталгии. Хотя авторство в описании последней нозологии приписывается одному из законодателей урологии – G. Marion (1928), его последователи нашлись и в России, и в Украине. Большинство клиницистов под цисталгией понимают заболевание, возникающее только у женщин и характеризирующееся частыми императивными болезненными позывами к мочеиспусканию в течение суток, отсутствием изменений в моче и признаков воспаления мочевого пузыря при обзорной цистоскопии. Однако, поскольку отличия в определениях этого заболевания и ИЦ фактически отсутствуют, термин «цисталгия» полностью исчез из урологического лексикона как в зарубежной, так и в отечественной литературе. Расстройства мочеиспускания неясного генеза и сопутствующие клинические проявления правильнее относить к ИЦ, который сопровождается тяжелыми сексуальными нарушениями у женщин – диспареунией, обострением заболевания во время беременности и выраженным снижением качества жизни.
Таким образом, ИЦ относится к хроническим воспалительным заболеваниям мочевого пузыря с повреждением эпителиального слоя неясного генеза.

Эпидемиология
Данные о распространенности и частоте ИЦ весьма разноречивы, что объясняется, с одной стороны, недостатком эпидемиологических сведений из-за редкости клинических проявлений, а с другой – отсутствием четких диагностических критериев и гетерогенностью симптомов. Ряд авторитетных специалистов свидетельствуют о высокой распространенности заболевания – частота ИЦ колеблется от 16 до 900 случаев на 100 тыс. жительниц [1]. Сравнивая данные последних 15 лет, приходится констатировать рост частоты этого заболевания [2]. Наличие ИЦ в семейном анамнезе повышает риск возникновения этой патологии у женщин в 17 раз [3], что указывает на генетическое происхождение заболевания, которое еще достоверно не доказано. Ряд исследователей установили, что частота ИЦ у медиков-студенток составляет 10-30,6% [4]. Анализ литературных источников показывает, что наибольшая распространенность ИЦ имеет место в Финляндии – 680 случаев на 100 тыс. женщин [5]. Условия для столь неоднородных данных продолжают широко дискутироваться. Рассматривая различные виды данных (сведения лечащих урологов, самооценку пациенток, письменные ответы, а также истории болезни), нельзя получить убедительный ответ о частоте ИЦ. Так, в США частота заболевания ИЦ составляет 21 случай на 100 тыс. женщин [6]. По данным различных эпидемиологических исследований, она колеблется с частотой между 1,2 и 2,6 заболевания на 100 тыс. женщин. Однако неизвестны временные параметры этой частоты – фиксируется ли она за день, месяц или за год.
Во многих исследованиях приводится информация о возрастных и половых различиях ИЦ. Средний возраст пациенток колеблется между 42 и 53 годами, а начало заболевания или первые симптомы появляются в возрасте до 30 лет. Соотношение частоты патологии у женщин и мужчин составляет 9:1.
В результате анализа лечения более чем 100 больных с ИЦ нами выявлен только один пациент, у которого наблюдались типичные проявления этого заболевания.
Вопрос о возможности развития ИЦ у детей неоднозначен и дискутабелен, однако среди пациентов с ИЦ мы не выявили ни одного больного моложе 14 лет. Равным образом среди них не было и лиц старше 70 лет. Этнических различий в заболевании также не обнаружено.
Имеется ряд сведений о том, что хронический абактериальный простатит идентичен ИЦ, поскольку сопровождается аналогичными симптомами, имеющими место у женщин. Вместе с тем для более детального изучения предполагаемой схожести происхождения указанных заболеваний необходимы дальнейшие исследования.

Этиология и патогенез
До настоящего времени ИЦ рассматривается как синдром раздраженного мочевого пузыря с мультифакториальным генезом. Выдвигается и обосновывается целый ряд гипотез о его этиологии и патогенезе. Большинство исследователей поддерживают удачную модель эпителиальной дисфункции. Согласно этой гипотезе, гликозаминогликаны (ГАГ) и гликопротеины образуют непроницаемый муциновый слой, покрывающий уротелиальную поверхность, защищая ее от проникновения микроорганизмов, токсинов, канцерогенов и обогащенной калием мочи. Изменение этой поверхности может вызвать расстройства проницаемости, активизируя возможность миграции ионов калия через уротелий, деполяризацию нейронов и активацию тучных клеток.
Довольно часто обсуждается связь ИЦ с антипролиферативными факторами, которые в нормальных условиях уменьшают клеточную пролиферацию и нарушают процессы репарации в поврежденном и непокрытом уротелии, следствием чего является изменение его барьерной функции.
Описываются также нейроуротелиальные переменные воздействия. Хроническая боль над лобком как один из кардинальных симптомов ИЦ обусловлена ответом на возбуждение, исходящее из центральной нервной системы при одновременной активизации афферентной сенсорики в самом мочевом пузыре. В стенке последнего гладкими мышцами и уротелием продуцируется фактор роста нервов. Уротелий служит механическим сенсором при расширении мочевого пузыря, в его слизистую проникают афферентные С-волокна.
Субстанция Р, будучи тахикинином, активирующим С-волокна нерва, является воспалительным медиатором и функционирует, подобно ноцицептивному нейротрансмиттеру, в центральной и периферической нервной системах. При ИЦ наблюдается повышение числа нервов, содержащих субстанцию Р и субстанцию Р-рецепторов матричной РНК (нейрокинин-1). Высвобождение субстанции Р ведет к воспалительному каскаду с активированием тучных клеток и к повышенной стимуляции соседних нервов. Эта гипотеза подтверждена рядом исследований, которые выявили, что пациенты с повышенным уровнем субстанции Р в концевых нервах и моче имеют пропорционально высокую степень выраженности боли [7]. Значительную роль как каузальной, так и вторичной природы, играют тучные клетки, содержащие воспалительные и вазоактивные медиаторы (гистамин, лейкотриены, триптазан, простагландины). Дегрануляцию следует рассматривать как часть реакции антител или как ответ на воздействие субстанции Р, цитокинов, вирусных и бактериальных токсинов, аллергенов, гормонов или стресса. Об участии тучных клеток в патогенезе заболевания свидетельствует повышенный титр гистамина, его метаболитов или триптазы в моче пациентов с ИЦ. Однако до настоящего времени комбинация и взаимоотношение специфических факторов пролиферации, миграции и дегрануляции тучных клеток до конца не изучены. Известно, что стимулами для тучных клеток при ИЦ являются факторы стволовых клеток, цитокины, которые повреждают эпителиальные клетки мочевого пузыря или влияют на их функциональную способность, а также активируют факторы роста нервов при ИЦ.
Рядом исследований выявлена роль женских половых гормонов в развитии ИЦ, особенно эстрадиола как пускового механизма. При этом установлена повышенная экспрессия высокоаффинных эстрогеновых рецепторов для тучных клеток мочевого пузыря у пациенток с ИЦ и в 40% случаев предменструальных расстройств. В некоторых исследованиях у 30-65% пациенток с ИЦ обнаружен мастоцитоз [7], однако он вследствие гетерогенности методов окрашивания и трудностей подтверждения наличия дегранулированных тучных клеток отмечается только в нескольких работах [2].
Подтверждением аутоиммунного происхождения заболевания служит частое появление у таких пациенток аллергий (40-80% всех случаев), хронических воспалительных заболеваний кишечника (в 100 раз чаще по сравнению со здоровым населением), ревматических заболеваний (фибромиалгии) и коллагенозов (lupus erythematosus).
Гипокалиевую гипотезу возникновения ИЦ можно воспроизвести в качестве экспериментальной модели ИЦ. Согласно данной гипотезе, предполагаемым звеном в патогенетическом становлении ИЦ является персистирующая вирусная инфекция спинного мозга, протекающая с обязательной стимуляцией нервных волокон стенки мочевого пузыря. В связи с этим нейровоспалительные и аутоиммунологические расстройства представляют собой решающие факторы патогенеза ИЦ, причем тучные клетки расцениваются как «исполнители» и регуляторы каскада этих взаимозависимых процессов [8]. В более ранних исследованиях важное значение придавалось ишемическим процессам в малом тазу с недостаточным кровоснабжением тазовых органов, включая мышечные образования тазового дна.
На сегодня проводится ряд исследований, заключающихся в биопсии мочевого пузыря у пациентов с ИЦ на наличие H. pylori. Однако результаты такой биопсии по выявлению ДНК возбудителя пока негативны. Эти исследования обусловлены тем, что между хроническим гастритом и ИЦ явно прослеживаются аналогии: оба органа (мочевой пузырь и желудок) являются трубчатыми образованиями, идентичны симптомы их заболевания и болевые проявления. Исходя из этого сравнения, ИЦ должен также включать некоторые формы воспаления более глубоких слоев детрузора. Именно поэтому поиски нехарактерных возбудителей ИЦ оправданны, и примеры тому находят свое подтверждение. Так, при исследовании 15 пациентов с ИЦ на наличие Campilobacter-подобных организмов в биоптате стенки мочевого пузыря у пяти из них была выделена H.pylori [9]. Дальнейшие исследования возможно позволят уточнить инфекционную природу ИЦ.

Диагностика
Течение ИЦ характеризуется длительным анамнезом, сопровождается эпизодами рецидивов, повторяющимися с различной продолжительностью во времени. Заболевание относится к хроническим мультифакториальным синдромам и характеризуется жгучей болью над лобком, усиливающейся при наполнении мочевого пузыря; симптоматикой неотложных позывов с дневным учащением и никтурией; отсутствием воспалительных изменений в моче. Периоды обострений ИЦ протекают без наличия специфических, идентифицированных причин. Диагноз заболевания основывается на клинических проявлениях при отсутствии органных патологических признаков. Со времени появления начальных симптомов до установления диагноза может пройти от нескольких месяцев до десятка лет. Однако с целью исключения ИЦ необходимо провести ряд урологических исследований: цистоскопию, ультрасонографию, определить уродинамику. В большинстве стран клиницисты используют систему критериев, позволяющую исключить это заболевание или выявить наиболее вероятные и характерные для ИЦ признаки (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK] и Idiopathic Hypercalciuria [IH], 1987/1988) (табл. 1). Путем использования этих критериев для проведения дальнейших исследований можно объединить пациентов в одну группу и отобрать из нее приблизительно 60% лиц, у которых возможно своевременное распознавание ИЦ.
Ретроспективная оценка проведенных нами наблюдений показывает, что только около 70% пациенток в начале заболевания имеют специфические симптомы ИЦ, из которых 36% соответствуют всем критериям. Начало заболевания нередко охватывает большой период – до постановки обоснованного диагноза проходит не менее пяти лет. Диагностика ИЦ у мужчин оказывается намного сложнее и запаздывает как минимум на два года. Следует отметить, что для постановки точного диагноза необходим гибкий подход с применением диагностических критериев и исключением аналогичных или идентичных заболеваний – «раздраженного» мочевого пузыря, синдрома срочных и учащенных позывов, уретрального синдрома, хронического неспецифического цистита.
Для облегчения распознавания ранних форм ИЦ должны быть критически оценены возраст пациентки, функциональная емкость мочевого пузыря и продолжительность заболевания в совокупности с ургентным, учащенным мочеиспусканием, никтурией и болью в проекции мочевого пузыря. Ряд авторов утверждают, что наличие хоть одного из трех симптомов (боль над лобком, никтурия и учащенные неотложные позывы) может быть основанием к установлению этого диагноза [10].
Какие же четкие диагностические критерии можно рекомендовать для подтверждения диагноза «интерстициальный цистит»? Представление об особенностях, характерных для ИЦ, дает дневник учета мочеиспускания, который ведется пациенткой. Этот анализ дает представление о ведущих симптомах заболевания:
• еженочная никтурия;
• интервал между каждым актом мочеиспускания составляет менее 2 час;
• функциональная емкость мочевого пузыря – менее 300 мл.
Однако на практике этот тест тяжело приживается.
Опросник шкалы симптомов дает возможность определить их выраженность и выбрать правильное направление на пути постановки адекватного диагноза. Помимо оценки выраженности симптомов, следует оценивать динамику успешности лечения. Конечно, такие приемы служат лишь только в качестве ориентиров. Дополнительно также следует учитывать наличие заболеваний других органов, а также оценивать когнитивные, поведенческие, эмоциональные и сексуальные симптомы.
Методы объективного обследования, в т.ч. влагалищное исследование и ультразвуковой мониторинг, оказывают ощутимую помощь в постановке диагноза. При исследовании мочи необходимо учитывать наличие воспалительных и дегенеративных клеток, бактерий, грибков. Приблизительно 1/5 всех пациенток имеют сопутствующую бактериальную инфекцию, которую необходимо элиминировать путем назначения антибактериальных средств. Превалирует ли частота рецидивирующей бактериальной инфекции среди пациенток с ИЦ по сравнению с общей популяцией женщин – вопрос неоднозначный и широко обсуждаемый.
Вместе с тем эпизодически выявляемое, вначале острое, а позже хроническое воспаление мочевого пузыря с временным улучшением в результате лечения может длительное время вводить в заблуждение относительно истинной природы заболевания. Такой же wash-out-effect (эффект неудач) наблюдается при проведении курсов терапии уретральной или генитальной инфекции.
Потребление ряда пищевых продуктов (кофе, цитрусовые) может усилить проявления ИЦ. Обострение симптомов отмечается многими пациентками также при физических или психических стрессах.
Наличие эритроцитов в моче при ИЦ обнаруживается в 40% случаев, однако этот признак обладает незначительной специфичностью. Чувствительным и специфичным критерием для ИЦ является повышенное выделение с мочой антипролиферативного фактора, эпидермального фактора роста, а также уменьшение выделения гепарин-связанного фактора роста. Специфичность и чувствительность этих маркеров в моче подтверждена американской группой исследователей по изучению ИЦ, причем результаты тестов у женщин являлись более положительными, чем у мужчин [11]. Мужчины с хроническим простатитом были маркернегативными.
Простое применение этих ИЦ-специфических маркеров мочи в клинической практике имеет важное значение, поскольку позволяет предположить корреляцию между их наличием, характерной цистоскопической картиной и биопсией. Все проводимые исследования позволяют судить о наличии ИЦ, однако приблизиться вплотную к диагнозу и получить зеркальное отражение мочевого пузыря можно только с помощью его гидравлического растяжения под наркозом. Перед началом исследования часто остаются незаметными изменения на слизистой мочевого пузыря, и единственным специфическим признаком ИЦ является язва Гуннера, которая обнаруживается не более чем у 10% пациентов с ИЦ.
Язва Гуннера – характерное воспалительное поражение слизистой и подслизистой оболочек на ограниченном участке, с покраснением и наличием мелких сосудов, лучеобразно сходящихся по направлению к центральному рубцу с фибриновыми отложениями и некротической коркой. По периферии язвы имеется довольно типичный, слегка буллезный отек.
Данное диагностическое значение имеет уретроцистоскопия с последующей гидродистензией.
Гидродистензия, как правило, обеспечивает:
• диагностический результат;
• лечебный режим;
• адекватное и целенаправленное проведение биопсии.
Процедура способствует увеличению емкости мочевого пузыря, которая, как правило, уменьшена в запущенных случаях.
Гидравлическое растяжение проводят в два этапа.
Первый этап включает обзорную цистоскопию, с помощью которой измеряется емкость мочевого пузыря – у больных ИЦ она уменьшена и составляет 200-250 мл. Более чем у половины пациенток обнаруживают белесоватые участки небольших размеров, рассеянные на поверхности слизистой. Иногда имеет место выраженная гиперемия за счет усиления сосудистого рисунка в регионе шейки мочевого пузыря.
Второй этап – собственно гидравлическое растяжение.
Находящейся под внутривенным наркозом пациентке медленно вводят стерильный раствор фурацилина до максимального объема. Предельно допустимая доза – 800-1000 мл под давлением не выше 80 см водн. ст. Соблюдая осторожность, нужно стремиться не вызвать разрыв стенки мочевого пузыря. Уретру плотно прижимают к введенному катетеру во избежание утечки жидкости. Через 3-5 мин раствор эвакуируют, оставив 250-300 мл. При данной емкости осуществляют повторную цистоскопию. При ИЦ обнаруживаются петехиальные кровоизлияния в количестве от 10 до 20 петехий в поле зрения (рисунок). На завершающем этапе исследования следует выполнить биопсию стенки мочевого пузыря с захватом мышечного слоя.
Указанные изменения являются наиболее вероятным, однако не абсолютно достоверным признаком наличия ИЦ. Одновременно с гидродистензией проводят системную пробную биопсию с захватом мышечного слоя. Этот прием с последующим гистологическим исследованием не только исключает carcinoma in situ, но и позволяет получить доказательства гистоморфологических признаков ИЦ, с помощью чего можно обосновать схему целенаправленной терапии.
К характерным изменениям, наряду с выраженным отеком слизистой оболочки, денудацией эпителия, воспалительными инфильтратами, интер- и интрафасциальным отеками, относятся и пролиферация нервных волокон в детрузоре, и его инфильтрация тучными клетками. Проведенные нами исследования выявили, что при ИЦ обнаруживаются почти одного размера тучные клетки и разрывы нервных волокон в различных участках мочевого пузыря, из которых взята биопсия. Однако тучные клетки не относятся к показателям наличия ИЦ; они являются исполнителями и регуляторами иммунологических и нейровоспалительных процессов.
Гистологические изменения, которые могут часто обнаруживаться в мочевом пузыре больных ИЦ, отличаются у лиц с разными типами заболевания. Вместе с тем четких и специфических гистологических особенностей для ИЦ не существует.
Методы исследований и инструментальные способы диагностики ИЦ можно разделить на обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) (табл. 2).

Дифференциальня диагностика
С помощью простых методов и приемов можно с большой степенью достоверности провести дифференциальную диагностику. Патологические состояния, от которых приходится дифференцировать ИЦ, представлены в таблице 3.

Лечение
Эффективное лечение ИЦ является трудным и весьма проблемным. Повышение результативности терапии ИЦ должно осуществляться путем разработки и усовершенствования методов клинической и эндоскопической диагностики. Целесообразность использования и эффективность новых терапевтических средств и методов определяются с помощью учета физиологических и анатомических критериев. Основные цели лечения предусматривают:
• восстановление нормального акта мочеиспускания;
• полное устранение мочепузырной боли;
• увеличение емкости мочевого пузыря.
Трудности лечения ИЦ состоят в том, что нельзя подобрать стандартные рекомендации для всех пациентов. Распознавание ИЦ на ранней стадии позволяет в большинстве случаев добиться успешной терапии. В дальнейшем для закрепления эффекта медикаментозное лечение необходимо продолжить. При медикаментозной терапии как при оральном приеме препаратов, так и при внутрипузырных инстилляциях, нельзя ожидать незамедлительного результата – он может быть достигнут лишь через несколько месяцев.
Неясность этиологии и патогенеза делают невозможным каузальное лечение ИЦ. Сегодня дискутируются как многие возможные причины ИЦ, так и предлагаемые многочисленные виды терапии. Помимо гидродистензии мочевого пузыря, практикуется назначение антифлогистиков, иммуносупрессоров, субстанций для восстановления повреждений слизистой мочевого пузыря, интравезикальное применение иммуностимулирущих субстанций и др. О многочисленности методов лечения говорит, например, тот факт, что E. Rovner et al. [12] для лечения 581 пациентки применяли 183 различных терапевтических способа. Именно поэтому большинство больных, изнемогая от частых и болезненных актов мочеиспускания, никтурии и боли, высказывают упорное разочарование всеми видами лечения, что красноречиво свидетельствует об отсутствии надежного вида терапии.
Способ лечения определяется простой классификацией заболевания, предусматривающей выделение двух форм ИЦ – классической (наличие язвы Гуннера; 5-10% пациентов) и неязвенной. Диагностика обеих форм базируется на данных цистоскопии.
Виды лечения ИЦ:
• оральные препараты;
• интравезикальная терапия;
• нейромодуляция;
• хирургические методы.
В таблице 4 представлены основные препараты, используемые в лечении ИЦ.

Оральная терапия
Антигистаминные препараты
Гистамин, являющийся субстанцией тучных клеток, обладает способностью индуцировать боль, расширение сосудов и гиперемию. Инфильтрация и активация тучных клеток в стенке мочевого пузыря играют ведущую роль в патогенезе ИЦ, и поэтому не вызывает сомнений рациональность использования антигистаминных препаратов. К их числу относится гидроксизин – гетероциклический пиперазин, антагонист Н1-гистаминовых рецепторов. В исследовании T.C. Theoharides и G.R. Sant [13] у 40% из 90 пациентов с ИЦ удалось полностью редуцировать симптомы, назначая препарат по 25-75 мг/сут в течение 3 мес. В дальнейших клинических наблюдениях эти результаты подтвердились [14].
Циметидин – антагонист Н2-гистаминовых рецепторов – применяется в дозе по 300 мг 3 раза в сутки. Отчетливо снижает частоту дневных и ночных мочеиспусканий, устраняет надлобковую боль [15].

Антидепрессанты
Основной механизм действия антидепрессантов заключается в центральном и периферическом воздействии, блокаде активного транспорта в окончаниях пресинаптических нервов и в седативном эффекте.
Амитриптилин – один из высокоэффективных антидепрессантов. Обладает центральной и периферической антихолинергической активностью за счет седативного антигистаминного эффекта, ингибируя серотонин и норэпинефрин. Дневная доза 25-100 мг значительно уменьшает боль и императивные позывы [16]. При его применении заметно увеличивается емкость мочевого пузыря.

L-аргинин
Окись азота, образующаяся в результате действия нитрооксидсинтетазы (NOS), повышает релаксацию гладких мышц. Снижение активности фермента NOS обнаруживается в моче больных ИЦ. Аминокислота L-аргинин при взаимодействии с NOS образует Д-цитруллин и окись азота. Последняя вместе с гуанилат/ гуанилилциклазой увеличивает продукцию циклического гуанозинмонофосфата, способствующего релаксации гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Назначают аминокислоту L-аргинин в дозе 1,5-2,5 г/сут в течение 3 мес. Лечебный эффект усиливается путем проведения поддерживающих мероприятий, в т.ч. физиотерапевтических. Достаточно важным является также метод мануальной терапии, основная концепция которого состоит в том, что точки миофасциального треугольника дна таза являются не только источником боли, но также могут вызывать нейрогенное воспаление мочевого пузыря и таким образом стимулировать развитие заболевания. Степень напряженности, чувствительности, податливости и упругости мышц связок определяется путем бимануального исследования у женщин латеральнее уретры и в области лобково-копчиковых мышц у мужчин. Легкими массирующими движениями, выполняемыми 1-2 раза в день, удается уменьшить состояние повышенного тонуса этих мышц и связок, что ведет к восстановлению сократимости детрузора.

Пентозанполисульфат
Доказано, что ГАГ являются составной частью нормального эпителия мочевого пузыря и своеобразным протектором, предохраняющим детрузор от проникновения компонентов мочи. Согласно существующей гипотезе, при ИЦ целостность ГАГ нарушается, что вызывает диффузные изменения в пузырной стенке [17]. Пентозанполисульфат – синтетический сульфатный полисахарид, который при оральном приеме экскретируется с мочой и, корректируя слой ГАГ, устраняет возникший дефект. Рекомендуемая доза препарата 100 мг/сут при применении нами на практике оказалась не очень эффективной. Затем дозировка была увеличена до 300-400 мг, в результате чего у 62 пациентов на протяжении 4 мес были получены удовлетворительные результаты [18]. У 50% из них уменьшилась частота мочеиспускания, исчезли никтурия, неотложные позывы и боль. Однако в дальнейших клинических наблюдениях 380 пациентов, лечившихся в течение 32 нед, эти обнадеживающие результаты не подтвердились [19], несмотря на увеличение ежедневной дозировки до 600-900 мг/сут.

Иммуносупрессоры
В качестве оральной терапии ИЦ используется ряд иммуносупрессивных препаратов (метотрексат, преднизолон, циклоспорин) и нифедипин как антагонист кальциевых каналов. Последний ведет к расширению микрососудистого русла и к увеличению кровотока в мочевом пузыре [20].
В лечении ИЦ ранее весьма успешно применяли многие другие субстанции, назначение которых было аргументировано и физиологически обосновано. Так, для усиления и регулирования цитопротективной функции уротелиальной слизистой использовали аналог простагландина – мизопростол. Данный препарат укрепляет барьерную функцию путем повышения уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата, входящего в состав слоя ГАГ. Успех такого лечения сохранялся у 56% пациентов на протяжении 3 мес и у 48% – в течение 9 мес [21].

Внутрипузырная терапия ИЦ
Большинство специалистов в ходе поиска рациональных средств лечения ИЦ пришли к выводу, что внутрипузырные манипуляции и инстилляции лекарственных средств являются оптимальным способом терапии этого заболевания. Одним из действенных средств считается пролонгированная гидродистензия. В основе ее патофизиологических механизмов, ликвидирующих симптомы ИЦ, лежит ишемический некроз сенсорных нервов в пузырной стенке, который приводит к редукции учащенного мочеиспускания, понижению уровня гепарин-связанного эпидермального фактора, обусловливающего снижение антипролиферативной активности с повышением микроваскуляризации пузырной мышцы [22-26]. Пролонгированную гидродистензию осуществляют в течение трех-четырех сеансов по 30 мин каждый, проводимых с 5-минутным интервалом.
Эффективными являются инстилляции 50 мл 50-процентного раствора диметилсульфоксида (димексида) 1-2 раза в неделю количеством 4-8 курсов.
Инстилляции гепарина в мочевой пузырь при ИЦ основаны на участии этого препарата в построении слоя ГАГ. Восполняя дефицит, гепарин поддерживает противовоспалительный эффект, ингибирует ангиогенез, пролиферацию фибробластов и гладких мышечных волокон.
Хорошие результаты лечения (успешность свыше 50% случаев) были получены C.L. Parsons et al. [27] в группе из 48 пациенток, которым внутрипузырно вводили 10 тыс. Ед гепарина в течение 3 нед на протяжении 3 мес. Положительный эффект сохранялся на протяжении последующего года. H.C. Kuo [28] при лечении 40 больных с выраженными симптомами ИЦ вводил 25 тыс. Ед гепарина в мочевой пузырь еженедельно в течение 3 мес. В результате у 29 пациенток проявления симптоматики уменьшились более чем на 50%, исчезла никтурия, а уродинамика позволила констатировать увеличение емкости мочевого пузыря.
Некоторые клиницисты введением гепарина дополняют терапию димексидом или нейромодуляцию, таким образом проводя мультимодальное лечение.

Вакцина БЦЖ
Патофизиологическая гипотеза ИЦ включает дисрегуляцию иммунной системы с отчетливым дисбалансом между Th1- и Th2-клетками. Поскольку внутрипузырные инстилляции БЦЖ при поверхностном раке мочевого пузыря стимулируют выработку цитокинов Th1, многие врачи отдают предпочтение данному методу лечения ИЦ. Проведя рандомизированное проспективное исследование у 30 больных, которым выполнялась инстилляция БЦЖ или плацебо в течение 6 нед с периодом отдаленных наблюдений до 8 мес, K. Peters et al. [29] констатировали положительную реакцию на введение вакцины у 60% пациентов и только у 27% в группе плацебо. Отчетливая редукция была отмечена у 89% пациентов на протяжении последующих 27 мес. Сопоставительные исследования провели R. Peeker et al. [30] с участием 21 больного, 11 из которых имели классический (язва Гуннера) и 10 – неязвенный ИЦ. Результаты исследования показали, что частота мочеиспусканий снизилась после инстилляций димексида в группе больных с классическим ИЦ, в то время как вакцинация БЦЖ оказалась эффективной у лиц с неязвенным ИЦ.
Гиалуроновая кислота – несульфатный мукополисахаридный компонент слоя ГАГ, концентрация которого повышена в субэпителиальной соединительной ткани; служит защитой пузырной стенки от раздражающего влияния мочи, а также является своеобразным иммунным модулятором за счет синтеза свободных радикалов [31-33]. Внутрипузырная доза препарата составляет 40 мг еженедельно в течение 4 нед и назначается пациентам с рефрактерным к ранее проводимому лечению ИЦ. Эффективность терапии повышается на протяжении 12 нед после инстилляций и сохраняется на уровне 71% в течение 20 нед. Признаки токсичности гиалуроновой кислоты не зарегистрированы [34].

Хлорпактин
Данный препарат представляет микстуру, состоящую из гипохлоровой кислоты и содового раствора додецилбензолсульфоновой кислоты. Последняя препятствует пенетрации возможных микробов внутрь стенки мочевого пузыря [35], одновременно убивая бактерии. E.M. Messing и T.A. Stamey [36] провели лечение 52 пациентов, вводя в мочевой пузырь 0,4-процентный раствор хлорпактина под давлением 10 см водн. ст. и под общей анестезией, с месячной паузой после первых двух инстилляций. Положительный субъективный ответ отмечен у 72% лиц. G.R. Sant и D.R. La Rock [35] после лечения 0,4-процентным хлорпактином отмечали уменьшение симптомов на 50-60% и глобальное улучшение у 60 пациентов. Необходимо помнить, что одним из противопоказаний к лечению этим препаратом является пузырно-мочеточниковый рефлюкс из-за опасности развития уретрального фиброза в дальнейшем.

Резинифератоксин – ванилоидный нейротоксин, который является эффективным агентом, десенсибилизирующим пузырные С-волокна, тем самым устраняя боль, уменьшая позывы и частоту мочеиспускания. Вводится внутрипузырно в концентрации 50-100 нмоль/л, после предварительного растворения в физиологическом растворе. Положительное влияние препарата связано, по-видимому, с отчетливым воздействием на эфферентные капсаицинчувствительные нервные окончания и с купированием нейрогенного воспаления. С повышением дозы резинифератоксина заметно снижается боль, при этом сохраняется его безопасность и переносимость.

Азотнокислое серебро
Одним из наиболее давних методов, применяющихся внутрипузырно у пациенток с классическим ИЦ для ликвидации язвы Гуннера, являются инстилляции азотнокислого серебра. С лечебной целью ежедневно или через день вводится 2-процентный раствор по 20 мл и максимально удерживается в мочевом пузыре. Результаты проведенных нами наблюдений свидетельствуют, что в 65% случаев происходила редукция симптомов, причем у 20% пациентов язвы зарубцевались. Аналогичные данные были получены C.P. De Juana и J.C. Everett [37]. Таким образом, этот простой и эффективный метод может быть рекомендован для применения как в амбулаторной, так и в стационарной практике.

Ботулиновый токсин
Прологом к применению ботулинового токсина типа А (БТА) для снятия императивных позывов к мочеиспусканию явились успешные результаты его использования у пациентов с повреждениями позвоночника [38] и гиперактивным мочевым пузырем [39]. Основной принцип действия БТА при ИЦ основан на эффекте снятия явлений спастичности, присущих заболеванию. Это достигается путем ингибирования высвобождения ацетилхолина в пресинаптическом нейромышечном соединении. Антиноцицептивный эффект БТА выражен довольно отчетливо. C.P. Smith et al. [40] первыми сообщили об опыте внутридетрузорных инъекций БТА в лечении ИЦ. В ходе терапии у 13 пациентов, которым инъецировали 100 и 200 Ед препарата, получены хорошие результаты на протяжении 3 мес – 71 и 69% соответственно. Однако этот опыт пока не позволяет сделать окончательных выводов.
Заслуживает одобрения новый подход – использование комбинации внутрипузырных инъекций БТА и гидродистензии. Основываясь на опыте лечения 19 пациентов (14 женщин и 5 мужчин), H.T. Lui и H.Ch. Kuo [41] выявили отчетливый эффект таких инъекций у всех больных. В начале терапии клиницистами назначались инъекции БТА в дозировке 100-200 Ед, что купировало боль за счет блокирования биосинтеза фактора роста нервов. Сопутствующее нейрогенное воспаление приводило к разрушению субстанции Р, необходимой для восстановления этих факторов. Через 2 нед под общим обезболиванием назначали гидродистензию, которая способствовала окончательной гибели нервных формирований.
С целью обезболивающей терапии при незначительных и умеренных болевых проявлениях можно использовать парацетамол, метамизол натрия, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные средства. Из группы антидепрессантов применяют амитриптилин, из антигистаминовых препаратов – гидроксизин. При выраженной боли следует регулярно назначать опиоиды. В случаях отсутствия ответа и продолжающейся боли можно использовать нестероидные антиревматические препараты, наряду с гидроморфином или оксикодоном. При невыносимой боли следует прибегнуть к скоропомощным опиоидам в короткодействующей форме, доза которых должна составлять 5-15% от 24-часовой медикации.
Для индивидуального подбора эффективных лекарств рекомендуется обязательное участие в лечении терапевта, специализирующегося на устранении болевых синдромов.
Помимо вышеуказанных, также предлагаются методы электростимулирующего лечения, для чего с успехом используют двустороннюю сакральную нейромодуляцию у пациентов с рефрактерным к медикаментозной терапии ИЦ [42, 43].

Хирургическое лечение
К методам оперативного лечения ИЦ относятся:
• крестцовая нейромодуляция (позволяет ингибировать соматическую трансмиссию на мочевой пузырь);
• трансуретральная резекция;
• лазерная фульгурация;
• цистэктомия с формированием кишечного резервуара;
• замещение мочевого пузыря после его резекции;
• отведение мочи.
Перечисленные методы и способы применяются у категории тяжелобольных с рефрактерным к большинству консервативных мероприятий ИЦ [44]. В отдельных случаях приходится прибегать к удалению мочевого пузыря с последующей заменой его кишечным трансплантатом.

Заключение
Несмотря на прогресс в лечении ИЦ, всегда есть контингент пациенток, у которых периодически возникающие симптомы заболевания оказываются не полностью устраненными. Единственным оптимальным видом терапии для таких больных является стационарное лечение в специализированной клинике, занимающейся проблемами ИЦ, где имеются необходимые возможности для устранения рецидивов заболевания и достижения отчетливого улучшения их состояния. Общепринятой схемы реабилитации больных ИЦ не существует, поскольку некоторым из них в прошлом уже проводилось безуспешное лечение различными методами.
После проведенного в полном объеме обследования и проверки общего состояния составляют индивидуальный план дальнейшей терапии и реабилитации. Во время пребывания больной в клинике регулярно оценивают эффективность проводимых мероприятий с учетом течения заболевания, его особенностей, выраженности болевого синдрома, протокола мочеиспускания и состояния пациентки.
Помимо мультимодальной терапии, проводимой в ходе стационарной реабилитации, изучается целесообразность ее продолжения и разрабатываются варианты оказания дополнительной помощи. Режим «разумно-предпочтительного» назначения лекарственной терапии при ИЦ базируется на успешности как патогенетически обоснованных препаратов, так и их предшествующих положительных результатов.
Реабилитация пациенток с ИЦ, наряду с возможным улучшением качества жизни, помогает сохранить или восстановить их работоспособность.
Однако, несмотря на многочисленные, в т.ч. инвазивные методы терапии, в большинстве случаев не удается добиться полной редукции симптоматики. Стандартного, всеми признанного и окончательно принятого алгоритма лечения не существует. Подчеркиваем еще раз, что лечение ИЦ должно быть индивидуальным, продолжительным и щепетильным. В ходе его проведения необходимо учитывать особенности клинического течения заболевания у каждой больной, принимать во внимание специфическую особенность ИЦ и прежде всего ее социальное окружение, а также сопоставлять проводимую терапию с индивидуальной терапевтической концепцией.
Своевременное выявление женщин с подозрением на наличие ИЦ и направление их в специализированные центры в период между подтверждением диагноза и терапевтическим лечением сокращает течение патологии, помогает улучшить прогноз заболевания и предупредить его прогрессирование.
Обилие методов лечения ИЦ, само название которого указывает на вероятную воспалительную природу, для чего, однако, не хватает документальных доказательств, порождает уверенность в возможности полного излечения заболевания в скором будущем.

Литература
1. Leppilahti M., Tammela T.L., Auvinen A. Prevalence of symptoms related to interstitial cystitis in women. J. Urol., 2002, 168 (1): 139-141.
2. Loch A., Stein U. Interstitiele Zystitis. Urologe (A), 2004; 43: 1135-1146.
3. Warren J.W. Interstitial cystitis as an infections disease. Urol. Clin. Nort.Am., 2004; 27: 31-39.
4. Van Ophonen A., Oberpenning F. Interstitialle Zystitis. Der Urologe, 2006; 45: 451-456.
5. Leppilahti M., Sabraren J., Tammela T. et al. Prevalence of clinically confined interstitial cystitis in women. J. Urol., 2005; 174 (2): 581-583.
6. Clemens J.Q., Meenan R.T., Rosetti M.C. et al. Prevalence and incidence of interstitial cystitis in managed care population. J. Urol., 2005; 173 (1): 98-102.
7. Marshall K. Interstitial cystitis: understanding the syndrome. Alternative Med.Rev., 2003; 8(4): 426-437.
8. Theoharides T.C., Cochrane D.E. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol., 2004; 146 (1-2): 1-12.
9. Hag A., Mattocks S., Wong L. et al. Incidence of Helicobacter pylori in patients with interstitial cystitis. Eur.Urol. 2001; 40: 652-4.
10. Driscoll A., Teichman J. How do patients with interstitial cystitis present? J. Urol., 2001; 166: 2118-2120.
11. Keay S., Zhang C.O., Chai T. et al. Antiproliferative factor, heparinbinding epidermal growth factor and epidermal growth factor in men with interstitial cystitis versus chronic pelvic pain syndrome. Urology, 2003; 63 (I): 22-26.
12. Rovner E., Propert K.J., Brensinger C. et al. Treatments used in women with interstitial cystitis: the interstitial cystitis data base experience. Urology, 2000; 56 (6): 940-945.
13. Theoharides T.C., Sant G.R. Hydroxycine therapy for interstitial cystitis. Urology, 1997; 49:108-10.
14. Sant G.R. et al. A pilot clinical trial of oral pentosan polysulfate and oral hydroxicine in patients with interstitial cystitis. J. Urol. 2003; 170: 810-815.
15. Thilagarajah R., Witherow R.O., Walker M.M. Oral cimetidine gives effective symptom relief in painful bladder disease: a prospective, randomized, double-blind placebo-controlled trial. B. J. U. Int., 2001; 87: 207-12.
16. Van Ophoven A., Pokupic S., Heinecke A. et al. A prospective, randomized, placebo controlled, double-blind study of amitriptyline for the treatment of interstitial cystitis. Urol., 2004; 172: 533-6.
17. Hurst R.E. et al. A deficit of chondroitin sulfate proteoglycans of the bladder uroepithelium in interstitial cystitis. Urology, 1996; 48: 817-21.
18. Parsons C.L., Mulholland S.G. Successful therapy of interstitial cystitis with pentosanpolysulfat. J. Urol., 1987; 138: 513-516.
19. Nickel J.C. et al. Randomized, double-blind, ctose – ranging study of pentosan polysulfate sodium for interstitial cystitis. Urollogy, 2005; 65: 654-8.
20. Fleischmann J.D. et al. Clinical and immunological response to nifedipine for the treatment of interstitial cystitis. J. Urol., 1991; 146: 1235-9.

Поделиться с друзьями: