скрыть меню

Привычное невынашивание беременности: диагностические и терапевтические подходы

страницы: 13-20

Рекомендации Немецкого, Австрийского и Швейцарского обществ гинекологии и акушерства 2018

Предлагаем вашему вниманию обзор гайдлайна (2018) по ведению пациенток с привычным невынашиванием беременности (ПНБ), разработанного экспертами Немецкого, Австрийского и Швейцарского обществ гинекологии и акушерства. Основной целью этого документа является стандартизация методов диагностики и лечения ПНБ в соответствии с современными данными, представленными в национальных и международных литературных источниках. Руководство предназначено для гинекологов и специалистов других медицинских направлений (генетики, психотерапии, лабораторной медицины, гематологии, терапии и общей медицинской практики), консультирующих семейные пары с ПНБ.

Методология разработки руководства

вверх

Принимая во внимание сложность биологических процессов, лежащих в основе ПНБ, а также существенную гетерогенность исследований, проведенных с целью изучения основных механизмов развития этой патологии, неопределенность в отношении оптимальных индивидуальных схем диагностики и лечения является широко рас­пространенной проблемой.

Поскольку систематический поиск, отбор, оценка и обобщение доказательных данных не проводились, в руководстве не представлены уровни доказательности.

При составлении настоящего документа особое внимание уделялось уже существующим гайдлайнам (версии 2006, 2008 и 2013), рекомендациям Европейского общества репродуктологии и эмбриологии человека (ESHRE, 2017), Королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG, 2011), Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG, 2002), а также Американского общества репродуктивной медицины (ASRM, 2012). В ходе принятия решений на основе консенсуса (уровень S2k/S3) эксперты голосовали за проект положений и рекомендаций, после чего была определена степень согласия (табл. 1).

Таблица 1. Стратификация степени согласия экспертов при принятии решений на основе консенсуса

Символ

Уровень консенсуса

К-во согласных экспертов,%

+++

Всеобщее согласие

> 95

++

Единогласное решение

> 75-95

+

Согласие большинства

> 50-75

Отсутствие консенсуса

< 50

Рекомендации

вверх

Консультирование и лечение семейных пар с ПНБ представляет собой серьезную диагностическую и терапевтическую проблему. В настоящее время известно несколько возможных причин повторных выкидышей, но у большинства пациентов не обнаруживается какой-либо фактор риска.

Приблизительно у 13% супружеских пар репродуктивного возраста встречается ПНБ (CarringtonB. et al., 2005). В соответствии с определением ВОЗ (1976), выкидыш – это прерывание беременности на сроках от зачатия до 24-й недели гестации либо гибель плода с массой тела < 500 г; ПНБ – три и более последовательных выкидыша на сроках до 20-й недели гестации. Эксперты ASRM (2012) предлагают рассматривать ПНБ как два последовательных выкидыша, в связи с чем показатель распространенности ПНБ повышается до 5% (Rai R., ReganL., 2006). В настоящем руководстве за основу рекомендаций было принято определение ВОЗ.

Если у женщины ранее не было родов живым младенцем, потеря плода трактуется как первичное ПНБ; при наличии у нее детей повторные выкидыши определяются как вторичное ПНБ.

Риск повторной потери беременности у каждой пациентки может отличаться в зависимости от целого ряда различных факторов, в т.ч. от возраста и количества выкидышей в анамнезе (табл. 2).

Таблица 2. Вероятность повторных случаев потери беременности в зависимости от возраста матери и количества выкидышей в анамнезе (Nybo-Andersen A.M., Wohlfahrt J., Christens P. et al., 2000)

Предшествующие случаи невынашивания

Риск повторной потери беременности

25-29 лет,%

30-34 года,%

35-39 лет,%

40-44 года,%

1

≈ 15

≈ 16-18

≈ 21-23

≈ 40

2

≈ 22-24

≈ 23-26

≈ 25-30

≈ 40-44

≥ 3

≈ 40-42

≈ 38-40

≈ 40-45

≈ 60-65

 

Диагностика и устранение факторов риска

вверх

Модификация образа жизни

Стресс. В соответствии с результатами нескольких исследований сильный стресс во время беременности связан с повышением риска выкидыша. Так, в исследовании методом случай-контроль (Li W. et al., 2012) было обнаружено, что пациентки с ПНБ (n = 45) переживали сильный стресс во время беременности, в отличие от женщин группы контроля (n = 40). Аналогичные результаты были получены в другом исследовании (Kolte A. M. et al., 2015) с участием 301 женщины с ПНБ. Однако, учитывая малый размер выборки и недостаточное количество клинических данных, преждевременно делать вывод о достоверном влиянии стресса на повышение риска ПНБ.

Употребление кофе. В нескольких обсервационных исследованиях обнаружена дозозависимая взаимосвязь между употреблением кофе и прерыванием беременности на поздних сроках. В исследовании (Maconochie N. et al., 2007) методом случай-контроль было продемонстрировано, что употребление кофе может стать причиной ранних репродуктивных потерь. В другом ретроспективном исследовании (Stefanidou E. M. et al., 2011) авторам удалось подтвердить гипотезу о повышении риска ПНБ при употреблении кофе в преконцепционном периоде и на ранних сроках беременности, но они не смогли установить линейную корреляцию между объемом употребляемого напитка и риском ПНБ.

Курение и злоупотребление алкоголем. На сегодняшний день доказано влияние курения на развитие неблагоприятных акушерских и неонатальных исходов (внематочная беременность, мертворождение, предлежание плаценты, преждевременные роды, низкая масса новорожденного, врожденные пороки развития). Поэтому отказ от курения является одной из основных рекомендаций для каждой беременной. Вместе с тем остается неизвестным, как именно курение или отказ от него влияет на частоту ПНБ. Как показали результаты ретроспективного исследования (Zhang B. Y., 2010) с участием 326 пациенток с ПНБ и 400 женщин, успешно родивших хотя бы один раз, даже пассивное курение может значительно повышать риск ПНБ. С другой стороны, в своем исследовании A. J. Wilcox et al. (1990) пришли к выводу, что курение, употребление кофе или алкоголя матерью во время беременности не влияет на повышение риска ПНБ.

В соответствии с результатами проспективного исследования (Venners S. A. et al., 2004), в котором изучали влияние курения родителей на риск выкидыша, наиболее высокий риск потери беременности на ранних сроках был зарегистрирован среди заядлых курильщиц (> 20 сигарет в день). Показатели риска в этой группе женщин были значительно выше в сравнении с группой «умеренных» курильщиц (< 20 сигарет в день).

Генетические факторы

Хромосомные аномалии. Эмбриональные или фетальные хромосомные аномалии являются наиболее частыми причинами самопроизвольного аборта (Laurino M. Y. et al., 2005; Robberecht C. et al., 2012). При этом чем раньше прервалась беременность, тем выше вероятность, что это было вызвано хромосомной аномалией (Goddijn M., Leschot N. J., 2000). Следует также отметить, что риск возникновения такого нарушения, как трисомия, повышается с возрастом матери. Чаще всего потеря беременности бывает связана с трисомией по 16-й хромосоме, несколько реже – по 22-й. Триплоидия встречается примерно у 15% плодов с цитогенетическими нарушениями. Моносомия по Х-хромосоме является основной причиной потери беременности в I триместре в 20% случаев. В отличие от трисомии, риск возникновения моносомии, полиплоидии или структурных хромосомных мутаций не зависит от возраста матери (Philipp T. et al., 2003). Согласно данным статистики, сбалансированные хромосомные аномалии отмечаются в среднем у 45% семейных пар, у которых ранее были зарегистрированы ≥ 2 случаев потери беременности. Аномалии несбалансированного типа обнаруживаются приблизительно в 1% случаев во время пренатальной диагностики или после родоразрешения (Franssen M. T. et al., 2005; Franssen M. T. et al., 2006).

Следует отметить, что проведение стандартного хромосомного анализа тканей плода невыношенной беременности невозможно в 18% случаев, а применение метода ArrayCGH (анализ массива данных сравнительной геномной гибридизации) – в 5%. В целом, только методом молекулярно-цитогенетического анализа можно определить дополнительные хромосомные нарушения примерно в 5% случаев. Именно поэтому рутинное использование анализа ArrayCGH для выявления причины выкидыша на сегодняшний день считается нецелесообразным (van den Berg M. M. et al., 2012).

Рекомендации

Цитогенетический анализ является обязательным исследованием для женщины с ПНБ. Кариотипирование может быть выполнено либо у обоих партнеров до зачатия, либо с использованием образцов ткани абортного плода (++).

В случае обнаружения структурных хромосомных аномалий по результатам анализа тканей выкидыша цитогенетическое обследование должно быть проведено у обоих родителей. При этом семейная пара в обязательном порядке должна быть проинформирована о полученных результатах в ходе консультации с компетентным в вопросах генетики специалистом или врачом надлежащей квалификации в соответствии с национальными правовыми нормами (+++).

В случае выявления сбалансированной хромосомной аберрации у одного из родителей риск последующих случаев невынашивания беременности или рождения ребенка с врожденными пороками развития на фоне генетических нарушений повышается в зависимости от вовлеченных хромосом. Это всегда следует учитывать в случае выбора метода пренатальной диагностики при любой последующей беременности у такой семейной пары (++).

Моногенные заболевания. Наличие заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой (часто являются летальными для плода мужского пола), также ассоциировано с высоким риском потери беременности. Заболевания, характеризующиеся тяжелыми пороками развития и связанные с аутосомно-доминантным и рецессивным геном, также довольно часто выступают в роли основной причины внутриутробной гибели плода. В обоих случаях при исследовании плода следует проводить не только генетический анализ, но и патогистологическое обследование, особенно если патология не была выявлена в ходе пренатальной диагностики.

Терапевтические опции

На сегодняшний день не существует доступных методов устранения основных причин генетических нарушений. Кроме того, в литературных источниках отсутствуют данные, подтверждающие предположение, что проведение предимплантационной генетической диагностики в клинике экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) позволяет увеличить число случаев успешного исхода беременности (рождение здорового ребенка) у пациенток с ПНБ в сравнении с женщинами, у которых наступила спонтанная беременность. Это же касается семейных пар с подтвержденным риском ПНБ на фоне наличия сбалансированной хромосомной аберрации у одного из родителей. При этом ни в одном из руководств авторитетных организаций (ESHRE, RCOG, ASRM) не указывается целесообразность проведения предимплантационной генетической диагностики всем семейным парам с ПНБ.

Анатомические нарушения

Диагностика

Врожденные аномалии. Не обнаружено различий в распространенности врожденных (пороки развития матки) или приобретенных (спайки, полипы, подслизистая миома) внутриматочных патологий у пациенток, у которых было 2, 3 и ≥ 4 последовательных выкидышей. Известно, что у женщин с частичной перепонкой матки повышена вероятность выкидыша, но причина этой ассоциации не выяснена. Также неясно, существует ли связь между ПНБ и другими пороками развития матки, такими как седловидная или двурогая матка.

При диагностике врожденных пороков развития матки более точные результаты достигаются при использовании соногистерографии по сравнению с гистеросальпингографией или гистероскопией (Ludwin I. et al., 2011). В каждом конкретном случае решение о применении гистероскопии для диагностики аномалий матки (в сочетании с лапароскопией или 3D-сонографией) необходимо принимать индивидуально. В группах высокого риска в качестве диагностического метода рекомендуется 3D-сонография, при подозрении на сложные пороки развития следует проводить МРТ и эндоскопические исследования.

Приобретенные пороки матки. Согласно результатам метаанализа (Sunkara S. K. et al., 2010) 19 наблюдательных исследований с участием женщин, перенесших ЭКО, более высокая (но статистически незначимая) частота выкидышей отмечена в случаях наличия интрамуральной миомы без во­влечения подслизистого слоя. При оценке ретроспективных и проспективных данных пациентов с ПНБ частота субмукозных миом составляла 2,6%. Авторами Кокрановского обзора (Metwally M. et al., 2012), включавшего лишь несколько исследований, не было обнаружено существенного снижения риска выкидыша после резекции миомы матки. Влияние внутриматочных полипов на степень риска выкидыша остается неясным.

Рекомендация

Женщинам с ПНБ предлагается проведение трансвагинального УЗИ и/или гистероскопии с целью исключения пороков развития матки, подслизистых миом матки и полипов. Гистероскопия показана для исключения внутриматочных спаек (+++).

Лечение

При наличии внутриматочной перегородки женщинам с ПНБ рекомендуется гистероскопическое ее рассечение. До настоящего времени не проводилось рандомизированных исследований терапевтической эффективности этого метода (RikkenJ. F. et al., 2017). Однако на основе результатов ретроспективных неконтролируемых исследований высказано предположение о пользе хирургического вмешательства (Yang J. H. et al, 2013). Послеоперационное заживление слизистой происходит в течение 2 мес, после чего возможно наступление беременности. Хирургическое вмешательство не показано при других пороках развития матки, таких как двурогая и седловидная матка, удвоение матки.

Гистероскопический адгезиолиз является методом выбора для лечения внутриматочных спаек. На сегодняшний день не выяснено, влияют ли и в какой степени внутриматочные спайки на риск выкидыша, а также способствует ли адгезиолиз снижению риска ПНБ.

Согласно результатам метаанализа (Bosteels J., Weyers S., 2015), гистероскопическая резекция внутриматочных полипов, проведенная до оплодотворения, способствует повышению частоты наступления беременности. В отсутствие других причин ПНБ может быть рекомендована резекция персистирующих полипов.

Рекомендации

Женщинам с ПНБ при наличии перегородки матки рекомендуется гистероскопическая резекция перегородки (+++).

Гистероскопический адгезиолиз необходимо проводить пациенткам с ПНБ и внутриутробными спайками (++).

Хирургическая резекция должна быть выполнена у женщин с ПНБ и подслизистой миомой (++).

Гистероскопическую резекцию следует проводить для предотвращения выкидыша у женщин с ПНБ и персистирующими полипами (++).

3.4 Микробиологические факторы

Диагностика

Поскольку связь между инфекциями и ПНБ неясна, не рекомендуется проводить более широкий скрининг на вагинальные инфекции, чем обычный, который выполняется в рамках пренатальной подготовки. Однако следует отметить, что хронический эндометрит, подтвержденный посредством обнаружения плазматических клеток при биопсии эндометрия, был диагностирован у 7-67% бессимптомных пациенток с ПНБ и у 30-66% женщин с повторной неэффективностью имплантации.

Рекомендации

Инфекционный скрининг с использованием вагинальных мазков не рекомендуется бессимптомным пациенткам с ПНБ (+++).

Биопсия эндометрия может быть выполнена у женщин с ПНБ для исключения хронического эндометрита (подтверждается определением поверхностного антигена плазматических клеток CD138 иммуногистохимическим методом) (++).

Лечение

Беременным с подозрением на наличие вагинальных инфекций следует назначить надлежащее обследование и лечение. Антибиотикотерапия доксициклином (200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) показана при хроническом эндометрите. В случае персистирующего эндометрита, о чем свидетельствует стойкое обнаружение плазматических клеток, лечение может включать ципрофлоксацин с/без метронидазола.

Рекомендация

Для предотвращения выкидыша женщинам с ПНБ и хроническим эндометритом следует назначить антибиотикотерапию (++).

Эндокринные факторы

Диагностика эндокринных заболеваний

В соответствии с результатами ретроспективного анализа (Anselmo J. et al., 2004) манифестный гипертиреоз связан с повышением частоты выкидышей. Это утверждение также относится к манифестному гипотиреозу. Однако до сих пор неясно, влияет ли на этот риск латентный гипотиреоз (т.е. повышение концентрации тирео­тропного гормона, наряду с содержанием гормонов щитовидной железы в пределах нормы). Повышенные уровни аутоантител к гормонам щитовидной железы, по-видимому, связаны с более высокой частотой самопроизвольных абортов (Thangaratinam S. et al., 2011). Синдром поликистоза яичников (СПКЯ), гиперандрогенемия (которая часто ассоциирована с СПКЯ), инсулинорезистентность и сахарный диабет связаны с более высокой склонностью к невынашиванию беременности. Сам по себе СПКЯ не является прогностическим фактором выкидыша или ПНБ, тогда как ожирение само по себе, вероятно, повышает частоту выкидышей.

Рекомендации

Женщинам с ПНБ рекомендуется определение уровня тиреотропного гормона. Если показатели такового отклоняются от нормальных значений, этой категории пациенток следует также определить концентрации трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и аутоантител к гормонам щитовидной железы (++).

Пациенткам с ПНБ необходимо обязательно определять индекс массы тела. В случае значений ≥ 30 кг/м2 их следует дополнительно обследовать с целью выявления метаболического синдрома (+++).

Лечение эндокринных заболеваний

Манифестный гипертиреоз или гипотиреоз требует обязательной диагностики и лечения. Согласно результатам метаанализа (Thangaratinam S. et al., 2011) исследований с участием пациенток, подвергшихся ЭКО, у которых отмечался повышенный уровень аутоантител к гормонам щитовидной железы, и беременных женщин с повышенным уровнем антител к тиреопероксидазе, терапия гормонами щитовидной железы способствовала снижению частоты выкидышей. Однако в других исследованиях (Negro et al., 2016) такой эффект не был подтвержден.

Рекомендации

Манифестный гипертиреоз и гипотиреоз следует пролечить до зачатия (+++).

Заместительную терапию гормонами щитовидной железы можно назначать для предотвращения выкидыша у женщин с ПНБ и латентным гипотиреозом или наличием аутоантител к тиреопероксидазе (++).

Женщинам с ПНБ и высоким индексом массы тела следует рекомендовать снижение веса (+++).

Психологические факторы

На сегодняшний день не имеется данных доказательной медицины в пользу прямой зависимости ПНБ от психологических факторов, таких как стресс.

Рекомендации

Женщины с психическим заболеванием в анамнезе, лица, которые вынужденно остаются бездетными и имеют ограниченные социальные ресурсы или испытывают чувство вины относительно ПНБ, должны быть проинформированы о возможности психосоциальной помощи и под­держки (включая группы самопомощи и интернет-форумы) (+++).

Следует организовать консультацию психотерапевта при подозрении наличия у женщины реактивной депрессии вследствие ПНБ, для определения целесообразности дальнейшего лечения пострадавшей пациентки/пары (+++).

Иммунологические факторы

Диагностика

Аллоиммунные нарушения. Активация иммунной системы приводит к формированию неблагоприятных условий для имплантации и связана с повышенной вероятностью ПНБ. Нет четких доказательств того, что увеличение соотношения Т-хелперов Th1/Th2 или индекса T4/T8 приводит к повышенному риску выкидыша. В нескольких исследованиях (King K. et al., 2010; Karami N. et al., 2012) продемонстрировано увеличение количества естественных клеток-киллеров в периферической крови (pNK-клеток) у пациенток с ПНБ по сравнению со здоровыми лицами. Также имеются сведения о значительном увеличении естественных клеток-киллеров матки (uNK-клеток) у пациенток с идиопатической ПНБ (Gao Y., WangP. L., 2015; KuonR. J. et al., 2017).

Рекомендация

Обследование по поводу аллоиммунных нарушений (определение соотношения Th1/Th2 или индекса T4/T8, клеток pNK и/или uNK, тесты на токсичность NK, на функциональное состояние лимфоцитов, молекулярно-генетическое тестирование на неклассические группы лейкоцитарного антигена человека или семейств рецепторов подавления цитотоксичности) не проводится у женщин с ПНБ вне клинических исследований, если нет доказательств ранее существовавшего аутоиммунного заболевания (++).

Аутоиммунные факторы. Несмотря на противоречивые данные, в большинстве исследований продемонстрировано повышение титра антинуклеарных антител у женщин с ПНБ. Продолжаются споры относительно связи целиакии с ПНБ. Женщинам с чувствительностью к пище (непереносимость каких-либо продуктов, нерегулярный стул) в анамнезе и ПНБ можно выполнить определение антител класса иммуноглобулина A к тканевой трансглутаминазе с последующей биопсией тонкой кишки, если результаты положительные.

Женщинам с ПНБ рекомендуется тестирование на антифосфолипидный синдром (АФС) с использованием клинических и лабораторных параметров. У некоторых пациенток с ПНБ были обнаружены неспецифические антитела против кардиолипинов и β2-гликопротеинов, также известных как антифосфолипидные антитела. Диагноз «антифосфолипидный синдром» устанавливают только в случае наличия как клинических, так и лабораторных критериев. От 2 до 15% женщин с ПНБ страдают АФС (BranchD. W. et al., 2010). Важным диагностическим критерием является сохранение умерен­ного или высокого титра антифосфолипидных антител в течение 12-недельного периода наблюдения после первого определения титра.

Рекомендации

Женщинам с ПНБ рекомендуется тестирование на АФС на основе клинических и лабораторных критериев (+++).

Пациенткам с ПНБ и аутоиммунным заболеванием, уже существовавшим до зачатия, должна быть оказана междисциплинарная помощь (+++).

Обследование по поводу АФС, не соответствующего критериям, следует проводить у лиц с ПНБ, особенно при наличии клинических проявлений (ливедо, изъязвления, микроангиопатии почек, неврологические и сердечные нарушения) (++).

Лечение иммунологических нарушений

Глюкокортикоиды. Лечение глюкокортикоидами (особенно в высоких дозах) может вызывать побочные эффекты, такие как гестационный диабет, артериальная гипертензия, преждевременные роды, низкий вес при рождении и нарушения неврологического развития у младенца. Поэтому этот тип лечения следует применять только у пациенток с предсуществующими аутоиммунными заболеваниями, которые требуют терапии глюкокортикоидами даже во время беременности.

Рекомендация

Глюкокортикоиды в качестве профилактики выкидышей у женщин с ПНБ, но без ранее существовавшего аутоиммунного заболевания, не следует назначать вне клинических исследований (++).

Внутривенные иммуноглобулины. В нескольких исследованиях (StephensonM. D. et al., 2010; Ata B. et al., 2011) обнаружено, что внутривенное введение иммуноглобулинов способствует снижению концентрации и активности клеток pNK и влияет на опосредованный Т-хелперами 1-го типа иммунный ответ.

В метаанализе (Egerup P. et al., 2015) 11 рандомизированных исследований не обнаружено достоверно более высокого коэффициента рождаемости в группе пациенток, получавших внутривенные иммуноглобулины, по сравнению с плацебо или стандартным лечением. Анализ в подгруппах показал преимущество этих лекарственных средств в когорте пациенток с вторичным ПНБ по сравнению с плацебо. В настоящее время не разработаны четко определенные показания для введения иммуноглобулинов, и поэтому их не следует применять вне клинических исследований. Побочные эффекты, которые могут включать даже анафилактический шок и передачу инфекций, возникают редко, однако их частота значительно выше в группе активного препарата по сравнению с контрольной.

Инфузия липидов. Согласно результатам ряда исследований, инфузии липидов способствуют снижению как активности NK-клеток, так и образования провоспалительных цитокинов. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом ис­следовании с участием 296 женщин, перенесших ЭКО (отсутствие патологии маточных труб, возраст менее 40 лет), было изучено влияние однократной липидной инфузии на клинические исходы. У всех исследуемых пациенток наблюдалось ≥3 случаев идиопатического ПНБ и повышение уровней pNK-клеток > 12%. Не было выявлено существенных различий в частоте биохимических беременностей между группами, но частота сохраненных беременностей на сроке > 12-й недели гестации и частота живорождений была значительно выше в группе лиц, получивших инфузию липидов (37,5 против 22,4%).

Перенос аллогенных лимфоцитов. Пересадка аллогенных лимфоцитов (обычно отцовских, редко донорских), также известна как лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ), является средством подготовки иммунной системы матери к встрече с чужеродными антигенами эмбриона. Данные относительно использования этой терапии у женщин с ПНБ противоречивы. В двух метаанализах (LiuZ. et al., 2016; CavalcanteM. B. et al., 2017) продемонстрировано, что у пациенток с идиопатическим ПНБ, которым проведена ЛИТ, отмечена более высокая частота живорождения. Вместе с тем в исследованиях (CauchiM. N. et al., 1991; ChristiansenO. B. et al., 1994; IlleniM. T. et al., 1994), проведенных в более ранний период, не обнаружено положительного влияния ЛИТ на ПНБ. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования. Следует отметить, что переливание препаратов крови может привести к осложнениям (например передача инфекций, образование нерегулярных аутоантител, индукция аутоиммунных нарушений).

Блокаторы рецепторов фактора некроза опухолей а (TNF-а). У женщин с ПНБ повышены концентрации TNF-α, отмечается аномальное соотношение TNF-α и интерлейкина 10 или количество TNF-α-продуцирующих лимфоцитов CD3+CD4+. Таким пациенткам может быть полезным введение блокаторов рецепторов TNF-α (например адалимумаб или инфликсимаб). Однако на сегодняшний день эта проблема была изучена только в одном ретроспективном исследовании (WingerE.E., ReedJ. L., 2008). В дополнение к блокаторам TNF-α-рецепторов в исследовании также использовались низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и иммуноглобулины. Побочные эффекты варьировались от кожных реакций до инфекций и даже таких редких побочных эффектов, как волчанка, вызванная лекарственными препаратами. Существуют также опасения относительно возможной индукции злокачественных заболеваний под влиянием блокаторов рецепторов TNF-α (Fellermann K., 2013). В настоящее время введение блокаторов рецепторов TNF-α следует назначать только в рамках контролируемых клинических исследований и при определенных состояниях (например при аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Крона или хронический полиартрит).

Рекомендации

Терапию с применением внутривенных иммуноглобулинов, инфузии липидов, ЛИТ, блокаторов рецепторов TNF-α для предотвращения выкидыша не следует назначать женщинам с ПНБ вне клинических исследований.

Лечение аутоиммунных нарушений. Поскольку имеются противоречивые данные относительно распространенности антинуклеарных антител у женщин с ПНБ, существующие стратегии терапии (АСК, глюкокортикоиды, НМГ) несовершенны. В связи с этим невозможно предложить какие-либо рекомендации. До настоящего времени проведено только одно ретроспективное исследование (TursiA. et al., 2008) эффективности терапии у женщин с целиакией и ПНБ (n = 13). Положительный эффект на частоту ПНБ у этой категории больных оказала безглютеновая диета.

Терапия с применением низких доз АСК и НМГ рекомендуется женщинам с ПНБ и АФС. Указанное лечение следует начинать, как только беременность диагностирована. Прием аспирина необходимо продолжать до 34-й недели гестации, а примение НМГ – не менее 6 нед после родов. В отличие от введения НМГ и АСК, другие терапевтические подходы (глюкокортикоиды, иммуноглобулины или монотерапия АСК) не привели к значительному повышению частоты живорождения у пациенток с ПНБ и АФС.

Основываясь на результатах исследований, в лечении АФС, не соответствующего критериям, следует применить аналогичный подход.

Нарушения коагуляции

Диагностика врожденной тромбофилии. Обсле­дование на тромбофилию только с целью предотвращения выкидыша не рекомендуется. Международные руководства (ASRM, ACCP, RCOG) не рекомендуют рутинное тестирование на наследственную тромбофилию у женщин с ПНБ. Эксперты RCOG считают, что тестирование на наследственную тромбофилию у матери должно проводиться только в рамках научных исследований. В соответствии с гайдлайном ASRM обследование на тромбофилию осуществляется только при наличии у женщины с ПНБ анамнеза тромбоэмболических осложнений.

Нарушения параметров гемостаза могут быть показанием к лечению беременных (профилактика тромбоэмболических осложнений). Антикоагулянтная терапия может быть оправдана у беременных с дефицитом антитромбина, гомозиготной мутацией V фактора свертывания (Лейден), комбинированной гетерозиготной мутацией Лейден и протромбина и др., а также у лиц с дополнительными факторами риска венозного тромбоэмболизма во время беременности (иммобилизация, хирургическое вмешательство, чрезмерное увеличение веса и т.д.).

Рекомендация

Женщины с ПНБ, подверженные риску тромбоэмболических осложнений, должны пройти тестирование на тромбофилию, включающее определение активности антитромбина и уровней белков C и S в плазме крови, мутации фактора V (Лейден) и мутации протромбина G20210A методом молекулярно-генетического анализа (+++).

Лечение женщин с риском развития тромбоэмболических событий

Гепарин. Нефракционированные и низкомолекулярные гепарины различаются по своей молекулярной массе, степени связывания с белками плазмы, периоду полувыведения и побочным эффектам. В дополнение к их антикоагулянтному действию, они также оказывают многочисленные эффекты на молекулярном уровне эмбрио-мате­ринского взаимодействия, до сих пор не полностью изученные. Гепарины не проникают через плаценту. Введение НМГ во время беременности считается сравнительно безопасным. При наличии показаний к применению гепарина во время беременности следует отдавать предпочтение НМГ из-за их благоприятного профиля безопасности и простоты введения.

Назначение гепарина при последующих беременностях женщинам с ПНБ без подтвержденной тромбофилии не показано из-за отсутствия достаточных доказательств эффективности. Также нет доказательств благоприятного эффекта введения гепарина до зачатия для предотвращения дальнейших выкидышей.

Рекомендации

Лечение гепарином с единственной целью предотвращения выкидыша не рекомендуется женщинам с ПНБ. Это также относится к пациенткам с наследственной тромбофилией (++).

Следует провести тромбопрофилактику по материнским показаниям во время беременности лицам с ПНБ и повышенным риском ВТЭ (++).

Ацетилсалициловая кислота. Назначение АСК во время беременности для предотвращения выкидыша является использованием вне показаний. Применение АСК в низких дозах, начиная с I триместра беременности, снижает риск осложнений, связанных с патологией плаценты, на поздних сроках беременности, хотя невозможно подтвердить ее какое-либо влияние на частоту выкидышей (Rolnik D. L. et al., 2017). В проспективном рандомизированном исследовании ALIFE (2010) с участием женщин с идиопатической ПНБ продемонстрировано, что прием аспирина до зачатия (80 мг/сут) не снижал частоту выкидышей по сравнению с плацебо. Также не было обнаружено пользы профилактического применения АСК у женщин с идиопатической ПНБ по результатам Кокрановского метаанализа.

Рекомендация

АСК не рекомендована для предотвращения выкидыша женщинам с ПНБ (+++).

Мониторинг нарушений коагуляции во время беременности

Определение D-димера

Мониторинг плазменных маркеров коагуляции (D-димер, фрагменты протромбина и т.д.) во время беременности женщинам с ПНБ не рекомендуется. Значение этих маркеров не должно использоваться в качестве показания для начала терапии с целью предотвращения выкидыша.

Идиопатическое ПНБ

вверх

Диагностика. Диагноз идиопатического ПНБ устанавливают при наличии соответствующих критериев ПНБ после исключения генетических, анатомических, эндокринных, иммунологических и гемостатических факторов. Частота идиопатического ПНБ в популяции женщин с ПНБ составляет 50-75% (ACOG practice bulletin, 2002). По данным разных авторов, частота живорождений у лиц с идиопатическим ПНБ, которые не получали лечение, составляет 35-85%.

Лечение. Назначение АСК с/без гепарина не рекомендовано для предотвращения выкидыша у женщин с ПНБ.

Доказано (Saccone G. et al., 2017), что применение синтетических прогестагенов (но не натурального прогестерона) связано с более низким риском повторного выкидыша. Поэтому синтетические прогестагены можно назначать женщинам с идиопатическим ПНБ в I триместре беременности для профилактики выкидыша.

Рекомендации

Лечение с применением натурального микронизированного прогестерона в I триместре беременности для предотвращения выкидыша не рекомендуется женщинам с идиопатическим ПНБ (++).

Этой категории пациенток могут быть назначены синтетические прогестагены (++).

Эффект хорионического гонадотропина человека в дозе 5000-10 000 МЕ в I и II триместрах беременности оценивали в пяти рандомизированных исследованиях (n = 596). Кокрановский метаанализ (2000) результатов этих исследований показал, что введение хорионического гонадотропина человека способствует значительному снижению частоты выкидышей. Однако этот положительный эффект не был статистически значимым при исключении из анализа двух методологически более слабых ис­следований. Поэтому в настоящее время невозможно рекомендовать введение хорионического гонадотропина человека для лечения женщин с ПНБ.

Ввиду наличия ряда нерешенных вопросов (например оптимальная доза) относительно терапии с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора следует назначать его только в рамках клинических исследований.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: BToth, WWürfel, MBohlmann, JZschocke et al.

Recurrent Miscarriage: Diagnostic and Therapeutic Procedures.

Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/050)

Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018 Apr; 78(4): 364-381.

Поделиться с друзьями: