скрыть меню

Застосування рибоциклібу разом з гормональною терапією в лікуванні HR+ розповсюдженого раку молочної залози


страницы: 15-22

Рандомізоване дослідження MONALEESA-7, фаза 3


Рак молочної залози (РМЗ) – це найбільш поширений онкологічний діагноз, що встановлюється жінкам в усьому світі і є основною причиною смерті від онкологічного процесу. У США 20% випадків РМЗ діагностують у жінок молодших за 50 років. У 2017 р. це приблизно 62 000 нових випадків, з яких майже 13 000 – у жінок до 40 років. Близько двох третин усіх випадків становить саме гормон-рецептор (HR)-позитивний, негативний за Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-білком РМЗ. У таких пацієнток як первинне лікування призначається гормональна терапія для пригнічення функції яєчників або їх абляція. Проте дедалі частіше зустрічається резистентність та швидке прогресування раку на фоні такої терапії. Дослідження ефективності та безпеки рибоциклібу у жінок в постменопаузі з розповсюдженим РМЗ, проведене в рамках Mammary Oncology Assessment of LEE011’s (Ribociclib’s) Efficacy and Safety (MONALEESA) 2, продемонструвало збільшення тривалості періоду виживаності без подальшого прогресування на фоні поєднаної терапії рибоциклібом і летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом.

Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів 3-ї фази мультицентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження Study of Efficacy and Safety in Premenopausal Women With Hormone Receptor Positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer (MONALEESA)-7, організованого для оцінки ефективності та безпечності поєднання рибоциклібу і гормональної терапії у жінок в пременопаузі.

У пацієнток з HR-позитивним, HER2-нега­тивним розповсюдженим РМЗ в постменопаузі гальмування циклін-залежних кіназ (ЦЗК) 4 та 6 паралельно з гормональною терапією значно поліпшило інтервал виживаності без прогресування порівняно із застосуванням гормонів. Для первинної терапії у жінок в періоді постменопаузи Управлінням по контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США було схвалено три інгібітори ЦЗК 4 і 6: рибоцикліб, палбоцикліб та абемацикліб. Дотепер у клінічних випробуваннях лікувальних комбінацій таргетної терапії брали участь лише жінки в періоді постменопаузи. Отже, рекомендації щодо лікування хворих у пременопаузальному періоді екстраполювалися з попередніх досліджень на основі припущення про подібність результатів лікування. При відсутності клінічних доказів велика кількість осіб молодших за 50 років з HR-позитивними HER2-негативним розповсюдженим РМЗ як первинне лікування отримували хіміотерапію. Таким чином, спеціальні дослідження у жінок пременопаузального віку необхідні для встановлення ефективності та безпечності комбінацій лікування в цій популяції.

Рибоцикліб – це пероральний препарат, що є біодоступним, селективним, низькомолекулярним інгібітором ЦЗК 4 і 6. У дослідженні 3-ї фази MONALEESA-2 рибоцикліб і летрозол суттєво покращили виживаність без прогресування порівняно з плацебо та летрозолом як початкового гормонального лікування жінок в постменопаузі. Мета MONALEESA-7 полягала в оцінці ефективності та безпеки рибоциклібу в поєднанні з гормональною терапією (тамоксифеном або нестероїдним інгібітором ароматази [NSAI]) та пригніченням функції яєчників за допомогою гозереліну у жінок в періоді пременопаузи з HR-позитивними, HER2-негативним розповсюдженим РМЗ.

Матеріали і методи дослідження

вгору

Структура дослідження та учасники

MONALEESA-7 – рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження 3-ї фази, що включало пацієнток з 188 центрів 30 країн.

Відповідно до заданих критеріїв у дослідженні брали участь жінки віком 18-59 років, які на момент реєстрації в дослідженні знаходились в періоді передменопаузи або перименопаузи:

  • із гістологічно або цитологічно підтвердженим діагнозом HR-позитивного, HER2-негативного розповсюдженого РМЗ на основі результатів останньої біопсії (первинна пухлина або метастатичне утворення);
  • мали локально-рецидивуюче або метастатичне захворювання, що не піддається лікувальній терапії (наприклад особи, які не підлягають проведенню хірургічного втручання або променевої терапії);
  • з функціональним станом 0 чи 1 за оцінкою східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG);
  • з визначеним захворюванням (принаймні одне вимірюване ураження за критеріями оцінки відповідей у солідних пухлинах [RECIST] версії 1.1) або щонайменше з одним переважно літичним ураженням кістки.

Пацієнтки, які отримували гормональну терапію в ад’ювантному або неоад’ювантному режимі, були включені до дослідження, на відміну від тих, яким раніше призначали лікування інгібітором ЦЗК 4 та 6. Не допускалося проведення попередньої гормональної терапії, за винятком ≤ 14 днів прийому тамоксифену або NSAI (летрозол або анастрозол) з або без гозереліну чи ≤ 28 днів прийому гозереліну для розповсюдженого РМЗ перед рандомізацією. Такі хворі продовжували лікування тим самим гормональним агентом + гозерелін під час дослідження. Особи, які отримували до однієї попередньої хіміотерапії при розповсюдженому захворюванні, також брали участь у дослідженні.

Критерії виключення з дослідження: наявність у пацієнток запального РМЗ чи метастазів у ЦНС; симптоматичне метастатичне ураження внутрішніх органів; клінічно значима, неконтрольована серцева недостатність або порушення реполяризації серця. Також відповідно до протоколу перевірялась функція кісткового мозку та інших органів.

При реєстрації було отримано письмову інформовану згоду від усіх учасниць. Клінічні дослідження проводилися відповідно до керівних принципів клінічної практики Гельсінської декларації. Протокол дослідження та будь-які поправки були затверджені незалежним комітетом з питань етики або інституційними оглядовими комісіями на кожному місці проведення.

Рандомізація та маскування

Пацієнтки в довільному порядку були рандомізовані у групи (1:1) з пероральним прийомом рибоциклібу або плацебо за допомогою інтерактивної технології зв’язку. Дослідники реєстрували їх в інтерактивній системі за допомогою ідентифікаційної інформації. Рандомізація була стратифікована за наявністю метастазів у печінці або легенях (так чи ні), попередньої хіміотерапії при прогресуючому захворюванні (так чи ні) та гормонального комбінованого лікування (тамоксифен або NSАІ). Усі учасниці та дослідники, які брали участь в лікувальному процесі, оцінювали результати та аналізували дані, не мали інформації щодо призначеного лікування. Маскування стосовно розподілення до груп було забезпечено використанням відповідного плацебо з ідентичною упаковкою, маркуванням, графіком введення та зовнішнім виглядом.

Процедура проведення дослідження

HR-позитивний (із використанням лабораторних або встановлених граничних значень для визначення позитивності до рецепторів до естрогену або прогестерону) та HER2-негативний (негативний тест цитологічної гібридизації або статус імуногістохімії 0 або 1+) статус захворювання був встановлений місцевою лабораторією; дані про специфічні антитіла не використовувалися.

Дозування всіх досліджуваних препаратів було розпочато в перший день 28-денних курсів лікування. Призначали перорально тамоксифен (20 мг) або NSAI (летрозол 2,5 мг або анастрозол 1 мг) один раз на день безперервно. Вибір препарату для гормонально терапії залежав від попередньої ад’ювантної або неоад’ювантної терапії пацієнтки, а також від преференцій фахівця чи пацієнтки. Обидві лікувальні групи отримували гозерелін (3,6 мг), який вводили підшкірно в 1-й день кожного циклу. Пероральний рибоцикліб (600 мг/доб) хворі приймали в режимі протягом 3 тиж щодня та 1 тиж перерви. Відповідно плацебо (суміш мікрокристалічної целюлози, крохмалю та стеарату магнію) призначали за такою ж схемою. Лікування тривало до початку прогресування захворювання, розвитку неприйнятної токсичності, смерті або припинення участі в дослідженні через будь-яку іншу причину.

Особи, які припинили прийом рибоциклібу або гозереліну, могли залишитися в дослідженні; проте припинення гормональної терапії (тамоксифену або NSАІ) означало однозначне вибуття з дослідження. Переривання прийому стандартної дози рибоциклібу або плацебо не заборонялось; для цього було попередньо визначено два рівні зниження дози рибоциклібу або плацебо (400 і 200 мг відповідно) для зменшення побічних ефектів. Знижувати дози тамоксифену, NSАІ або гозереліну не дозволялось.

Оцінку пухлинного процесу проводили за допомогою КТ або МРТ під час планового скринінгу, кожні 8 тиж протягом перших 18 міс, а потім через кожні 12 тиж до початку прогресування захворювання, смерті, відкликання інформованої згоди, втрати об’єкта спостереження або наміру пацієнтки чи опікуна. Показники зображень були відібрані та інтерпретовані локально, а дані з випадково підібраної підгрупи пацієнток розглядалися централізовано за допомогою незалежного комітету з контролю.

Побічні ефекти постійно контролювали протягом всього дослідження при кожному візиті (1-й день кожного циклу та 15-й день 1-го та 3-го циклів), під час добровільних візитів пацієнтки, наприкінці лікування та через 30 днів після) і класифікували відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для побічних ефектів за версією 4.03.

Кінцеві точки

Первинною кінцевою точкою була оцінка дослідником періоду виживаності без прогресування, визначений як час від рандомізації за групами до першої документально підтвердженої прогресії захворювання за шкалою RECIST версії 1.1 або смерті з будь-якої причини. Для підтвердження кінцевої точки проводили повторну оцінку періоду виживаності без прогресування за допомогою прихованого незалежного централізованого огляду (табл. 1).

Таблиця. 1. Виживаність без прогресування хвороби, аналіз за підгрупами

 

Події (n)/пацієнти

Рибоцикліб

Плацебо

(N) Загальна

Компонент ендокринної терапії

Тамоксифен

39/87

55/90

94/177

NSAI

92/248

132/247

224/495

Вік

< 40 років

42/98

61/88

103/186

≥ 40 років

89/237

126/249

215/486

Расова приналежність

Азіати

33/99

62/99

95/198

Неазіати

84/200

112/213

196/413

Регіон

Азія

33/92

56/88

89/180

Європа та Австралія

55/136

75/139

130/275

Латинська Америка

12/31

11/25

23/56

Північна Америка

19/47

27/50

46/97

Інші

12/29

18/35

30/64

Статус ECOG

0

87/245

134/255

221/500

≥ 1

43/87

51/79

94/166

Статус гормон-рецептор

ER та PR позитивний

105/286

149/286

254/572

Інші

26/49

38/51

64/100

Наявність метастазів в печінці і легенях

Так

75/173

109/170

184/343

Ні

56/162

78/167

134/329

Метастази в кістках

Так

25/81

33/78

58/159

Ні

106/254

154/259

260/513

К-сть метастатичних вогнищ

<3

76/219

106/216

182/435

≥3

55/116

81/121

136/237

Попередня хіміотерапія при поширеному процесі

Так

22/47

29/47

51/94

Ні

109/288

158/290

267/578

Попередня неоад’ювантна чи ад’ювантна терапія

Так

64/138

76/138

140/276

Ні

45/150

82/152

127/302

Попередня неоад’ювантна чи ад’ювантна ендокринна терапія

Так

58/127

79/141

137/268

Ні

73/208

108/196

181/404

Вільний від прогресування хвороби інтервал після встановлення діагнозу

< 12 міс

15/23

9/13

24/36

> 12 міс

76/176

106/190

182/366

Щойно діагностована хвороба

40/136

72/134

112/270

Вільний від лікування інтервал після проведеної неоад’ювантної та ад’ювантної терапії

< 12 міс

51/100

65/105

115/205

> 12 міс

7/25

14/35

21/60

Усі пацієнтки

131/335

187/337

318/672

 

Виживаність без прогресування (А) за оцінкою дослідників (первинний аналіз) та (В) за оцінкою прихованого огляду центральної незалежної комісії.

Загальна виживаність є головною вторинною кінцевою точкою, визначеною як час від рандомізації до смерті з будь-якої причини. Іншими вторинними кінцевими точками були:

  • частка пацієнток, у яких було досягнуто об’єктивної відповіді (найкращий результат, з підтвердженням повної або часткової відповіді відповідно до RECIST версії 1.1);
  • клінічна користь (об’єктивна відповідь або стабілізація захворювання, тривалість якого становить > 24 тиж за RECIST версії 1.1);
  • час до відповіді (час від рандомізації до першої документально підтвердженої повної або часткової відповіді) та тривалість відповіді (час від першої документально підтвердженої повної або часткової відповіді до першого задокументованого прогресування або смерті через основний рак) за оцінкою RECIST версії 1.1;
  • час до остаточного погіршання стану продуктивності порівняно з початковим за оцінкою східної об’єднаної онкологічної групи за базовим сценарієм (ці дані будуть повідомлені деінде);
  • час до розвитку 10% погіршання загального стану здоров’я/якості життя за шкалою оцінювання Європейської організації з дослідження та лікування онкологічних захворювань (EORTC QLQ-C30) версії 3.0 (час від рандомізації до розвитку ≥ 10% погіршення балів по відношенню до базового рівня, без подальшого поліпшення вище порогових значень або смерть від будь-якої причини);
  • безпека (частота та тяжкість несприятливих побічних ефектів та лабораторних аномалій).

Результати

вгору

З 17 грудня 2014 до 1 серпня 2016 р. 672 учасниці дослідження були випадковим чином розподілені на групи: 335 – входили до групи рибоциклібу та 337 – до групи плацебо. Із загальної кількості 268 (40%) пацієнток отримували попередню гормональну терапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі, з яких у 205 (76%) – відмічено прогресію захворювання протягом 12 міс, а в 60 (22%) – захворювання прогресувало через 12 міс після закінчення лікування. Вісцеральні метастази виявлено у 381 (57%) осіб, а у 159 (24%) – метастази були лише в кістках. Усі 672 пацієнтки отримували щонайменше один компонент досліджуваного лікування (рис. 1).

Рис. 1. Аналіз виживаності без прогресування (модель Каплана – Мейєра)

На момент припинення дослідження (20 серпня 2017 р.), 174 (52%) з 335 пацієнток у групі рибоциклібу та 121 (36%) з 337 у групі плацебо все ще отримували лікування. Середній час спостереження від моменту рандомізації до припинення становив 19,2 міс (IQR16,2-23,2); та у 318 випадках супроводжувався прогресуванням захворювання або смертю – 131 особи у групі рибоциклібу та 187 у групі плацебо. Основна кінцева точка MONALEESA-7: за оцінкою дослідників, медіана виживаності без прогресування становила 23,8 міс в групі рибоциклібу проти 13,0 міс у групі плацебо (відношення ризиків [ВР] 0,55; р < 0,001).

Медіана виживаності без подальшого прогресування в підгрупі пацієнток, які отримували тамоксифен в якості гормональної терапії, становила 22 ± 1 міс у групі рибоциклібу та 11 міс у групі плацебо (ВР 0,9; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,39-0,88). Для жінок, які отримували NSАІ у складі комбінованої терапії, середня тривалість виживаності без прогресування становила 27,5 міс у групі рибоциклібу та 13,8 міс у групі плацебо (ВР 0,57; 95% ДІ: 0,44-0,74).

Було проведено повторний аналіз чутливості з метою контролю виживаності без прогресування і на момент останньої оцінки пухлини до початку будь-якої нової протипухлинної терапії. Отриманими результатами додатково підтверджено первинний аналіз: середня тривалість без прогресування становила 23 ± 8 міс у групі рибоциклібу та 13,3 міс у групі плацебо (ВР 0,55; 95% ДI: 0,44-0,69, p < 0,0001).

Рис. 2. Залежність між часом та точним розвитком погіршання (модель Каплана – Мейєра)

За даними дослідників, покращення результатів стосовно виживаності без прогресування спостерігалось в переважній більшості випадків попередньо визначених підгруп (рис. 2) з групи рибоциклібу. Дослідження залишаються прихованими для подальшого спостереження за загальною виживаністю. Частка пацієнток, які мали загальну відповідь і клінічну користь від лікування, була вищою в групі рибоциклібу серед популяції пацієнток, що мають намір лікуватися, і тих, хто мав вимірюване захворювання на початку (табл. 2). Ймовірність отримання відповіді на терапію протягом 6 міс становила 35,1% у групі рибоциклібу та 24,6% у групі плацебо; середній час відповіді не був досягнутий у жодній групі. Медіана тривалості відповіді становила 21 ± 3 міс у групі рибоциклібу та 17,5 міс у групі плацебо.

Таблиця 2. Клінічна відповідь за локальною оцінкою

 

Група рибоциклібу
n = 335

Група плацебо
n = 337

Значення p

Всі пацієнтки

Повна відповідь (%)

8 (2)

7 (2)

-

Часткова відповідь (%)

129 (39)

93 (28)

-

Стабілізація хвороби (%)

106 (32)

120 (36)

-

Відсутність і повної відповіді і прогресування1 (%)

60 (18)

53 (16)

-

Прогресування хвороби (%)

24 (7)

52 (15)

-

Невідомо (%)

8 (2)

12 (4)

-

Відповідь загальна

137 (41; 36-46)

100 (30; 25-35)

0,00098

Клінічні переваги2 (%)

265 (79; 75-84)

235 (70; 65-75)

0,0020

Пацієнтки з визначеним обсягом захворювання

Повна відповідь (%)

8 (3)

7 (3)

-

Часткова відповідь (%)

129 (48)

93 (34)

-

Стабілізація хвороби (%)

106 (39)

120 (44)

-

Прогресування хвороби (%)

20 (7)

44 (16)

-

Невідомо (%)

6 (2)

11 (4)

-

Загальна відповідь (%)

137 (51; 45-57)

100 (36; 31-42)

0,00032

Клінічні переваги3 (%)

215 (80; 75-85)

185 (67; 62-73)

0,00034

1 У цій категорії найкраща відповідь на лікування спостерігалась лише серед тих пацієнток, у яких на самому початку не було візуально визначено саму пухлину відповідно до критеріїв оцінки відповіді в солідних пухлинах, версія 1.1.

2 Визначається як повна чи часткова клінічна відповідь, стабілізація захворювання триває понад 24 тиж, а також відсутність будь-якого результату (клінічної відповіді чи прогресування) протягом 24 тиж.

3 Визначається як повна або часткова клінічна відповідь, або стабілізація захворювання протягом понад 24 тиж.

 

Показник середнього часу до моменту розвитку (≥ 10%) погіршення, виміряний за шкалою загального рівня здоров’я/якості життя EORTC QLQ-C30, не був досягнутий у групі рибоциклібу в порівнянні з 21,2 міс у групі плацебо (ВР 0,70; 95% ДІ: 0,53-0,92; р = 0,004). Клінічно значиме (> 5 балів) покращення від базового рівня при оцінці болю за шкалою EORTC QLQ-C30 спостерігалося вже з 8-го тижня у групі рибоциклібу і було стійким (середня зміна від базового рівня – 5,1 в групі рибоциклібу і – 3,5 у групі плацебо.

Найбільш поширеними побічними ефектами 3-го і 4-го класу (≥ 5% пацієнток у кожній з груп) були нейтропенія (203 [61%] пацієнтки у групі рибоциклібу та 12 [4%] у групі плацебо), лейкопенія (48 [14%] і чотири [1%] відповідно), зростання рівня АЛТ (18 [5%] і 5 [1%] відповідно). Фебрильна нейтропенія виникла у 7 (2%) з 335 пацієнток у групі рибоциклібу та у 2 (1%) з 337 у групі плацебо.

Інфекції будь-якого класу були зареєстровані у 156 (47%) осіб у групі рибоциклібу та 124 (37%) у групі плацебо; найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів, переважно 1-го або 2-го ступеня. Інфекції 3-го ступеня відзначались у 13 (4%) пацієнток групи рибоциклібу і у 4 (1%) у групі плацебо.

Серйозні побічні ефекти мали місце у 60 (18%) випадках у групі рибоциклібу та у 39 (12%) у групі плацебо. Із цих подій 15 (4%) осіб у групі рибоциклібу та 6 (2%) – плацебо були віднесені до впливу режиму дослідження. Встановлено 11 смертей (5 [1%] у групі рибоциклібу та 6 [2%] – плацебо) протягом всього дослідження та 30 днів після завершення лікування. Більшість випадків смерті були пов’язані з прогресуванням основного вогнища РМЗ. Інші випадки смерті у групі рибоциклібу зумовлені внутрішньочерепною кровотечею в однієї пацієнтки з антикоагулянтною терапією та попередньо виявленим рановим крововиливом у іншої. Смертей, спричинених лікуванням, не було.

Серед усіх пацієнток середня тривалість впливу лікування (тобто від першої до останньої дози при завершенні лікування) становила 15,2 міс у групі рибоциклібу та 12 міс у групі плацебо. Найбільш поширені причини припинення участі в дослідженні – прогресування хвороби у 122 (36%) з 335 пацієнток у групі рибоциклібу та у 174 (52%) з 337 пацієнток у групі плацебо; рішення пацієнтки/лікаря у 22 (7%) і 27 (8%) хворих, відповідно; і побічні ефекти у 12 (4%) та 10 (3%) пацієнток, відповідно. Переривання прийому рибоциклібу або плацебо-дози відбулося у 255 (77%) пацієнток, які отримували рибоцикліб і 126 (38%), які отримали плацебо. Знижували дозу рибоциклібу або плацебо у 117 (35%) пацієнток, які приймали рибоцикліб, та 21 (6%) – плацебо, найчастіше через розвиток побічних ефектів.

Найбільш поширені причини для припинення застосування будь-якого компонента в дослідженні – це наявність побічних ефектів, таких як підвищення рівня АЛТ (7 [2%] з 335 пацієнток у групі рибоциклібу та жодна з 337 у групі плацебо), АСТ (4 [1%] і 1 [< 1%]), ураження печінки, викликане лікарським втручанням (3 [1%] і 1 [< 1%]), і збільшення тривалості QTcF (1 [< 1%] і 2 [1%]).

Обговорення

вгору

На думку дослідників, MONALEESA-7 – це перше рандомізоване клінічне випробування 3-ї фази, метою якого є перспективна оцінка інгібітора ЦЗК 4 та 6 рибоциклібу у комбінації з гормональною терапією та пригніченням функції яєчників за допомогою гозереліну у пацієнток в період пременопаузи з HR-позитивним, HER2-негативним розповсюдженим РМЗ. При цьому первинному аналізі пацієнтки, які отримували лікування рибоциклібом в поєднанні з гормональною терапією, мали статистично та клінічно значимі покращення тривалості періоду виживаності без прогресування у порівнянні з тими, хто приймав плацебо в поєднанні з гормональною терапією, і відповідно ризик прогресування на 45% нижчий.

У двох інших дослідженнях (The Palbociclib Ongoing Trials in the Management of Breast Cancer [PALOMA]-3 та Study of Abemaciclib (LY2835219) Combined With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor Positive HER2 Negative Breast Cancer [MONARCH-2]) вивчали інгібітори ЦЗК 4 і 6 у поєднанні з гормональною терапією та агоністом гонадотропін-рилізинг гормона, такими як гозерелін у пацієнток з пременопаузою. Проте ці випробування проводились в умовах більш пізнього лікування, ніж MONALEESA-7. Пацієнтки з пременопаузою становили лише окрему підмножину в загальному дослідженні, а для ендокринної комбінованої терапії використовувалися інші препарати (фульвестрант) та поєднання для порівняння (плацебо + фульвестрант). У дослідженнях PALOMA-3 та MONARCH-2 хворі в періоді пременопаузи повинні були отримувати агоніст гонадотропін-рилізинг гормона (такий як гозерелін) щонайменше протягом 28 днів до початку досліджуваної лінії лікування. У MONALEESA-7 прийом гозереліну міг бути ініційований в той же день, що й інші досліджувані препарати, таким чином, щоб пацієнтки могли негайно розпочати повну схему лікування, оскільки встановлено, що одночасний початок прийому не спричинить будь-яких негативних наслідків.

Окрім того, у дослідженні MONALEESA-7 подовження тривалості виживаності без прогресування у групі рибоциклібу спостерігалося незалежно від компонентів гормональної терапії (тамоксифену або NSАІ) та в більшості попередньо визначених підгруп. Більша кількість пацієнток, які отримували рибоцикліб в поєднанні з гормональною терапією, мали загальну відповідь і клінічні переваги порівняно до тих, кому призначали плацебо + гормональну терапію. Покращення в оцінці за шкалою EORTC QLQ-C30 стосовно якості життя відповідно до рівня здоров’я також була значимо вищим у жінок групи рибоциклібу в порівнянні з групою плацебо. Подібне поліпшення якості життя не спостерігалося в популяції осіб в постменопаузі при поєднанні первинної гормональної терапії з додаванням інгібітора ЦЗК 4 і 6 за умови прогресуючого захворювання, хоча збереження якості життя у таких пацієнток подовжується при призначенні лише гормональної терапії. Таким чином, результати цього дослідження підтверджують необхідність змін для посилення ендокринної терапії застосуванням рибоциклібу як лікування першої лінії для пацієнток в пременопаузі з HR-позитивним, HER2-негативним РМЗ.

Профіль всіх побічних ефектів від застосування комбінації гормональної терапії, рибоциклібу та пригнічення функції яєчників цілком коригувався регулюванням дози рибоциклібу. Більшість побічних ефектів (крім нейтропенії) були 1-го або 2-го ступеня, і лише дуже незначна (4%) кількість пацієнток припинила лікування внаслідок неконт­рольованих побічних ефектів. Нейтропенія була найбільш частою несприятливою подією 3-го або 4-го ступеня у групі рибоциклібу відповідно до відомих ефектів інгібіторів ЦЗК 4 та 6. Більша частка пацієнток у групі рибоциклібу мала пролонгований інтервал QT на ЕКГ, однак ці події не були пов’язані з клінічними симптомами або аритміями. ЕКГ і моніторинг електролітів рекомендовано всім пацієнткам, які отримують рибоцикліб, подібно до будь-яких інших методів лікування раку, хіміотерапії та променевої терапії. Подовження інтервалу QT в цілому частіше зустрічалось в осіб, які отримували тамоксифен, у порівнянні з тими, хто застосовував NSАІ. Загальний профіль безпеки групи рибоциклібу був подібним до аналізу, проведеного в дослідженні MONALEESA-2 стосовно комбінації рибоциклібу та летрозолу як первинної терапії у жінок постменопаузального періоду з HR-позитивним, HER2-негативним розповсюдженим РМЗ.

MONALEESA-7 має деякі обмеження: остаточні загальні дані стосовно виживаності все ще очікуються; дослідження залишається замаскованим для подальшого спостереження за загальною виживаністю. Супровідна терапія для пригнічення функції яєчників за допомогою гозереліну була призначена в обох групах пацієнток. Отже, наразі відсутні дані щодо активності інгібіторів ЦЗК 4 та 6 у даній популяції пацієнток без пригнічення функції яєчників.

Існує нездійсненна потреба у поліпшенні результатів лікування для жінок в період пременопаузи з розповсюдженою формою РМЗ. Однак включення цієї групи пацієнток у рандомізовані дослідження є досить рідкісним. До MONALEESA-7 інше дослідження для оцінки ефективності гормональної терапії, спеціально призначеної для лікування жінок в періоді пременопаузи з HR-позитивним розповсюдженим РМЗ, було опубліковано 2000 р. Основна біологія цього захворювання у жінок в пременопаузальний період може відрізнятись від такого у постменопаузальний період, включаючи відмінності в молекулярних змінах основних генів, що викликають РМЗ, активність сигнальних шляхів та статус проліферації пухлинних клітин (наприклад, Ki67 маркер). Ступінь впливу цих відмінностей на лікування ще й досі невідомий. Отже, проведення спеціальних досліджень у популяції пацієнток в період пременопаузи є обґрунтованими для отримання необхідних клінічних доказів.

Насамкінець варто додати, що дослідження 3-ї фази MONALEESA-7 показало, що рибоцикліб в поєднанні з гормональною терапією може поліпшити виживаність без прогресування і досягти відповіді у більшої кількості пацієнток, ніж застосування тільки гормональної терапії у жінок з HR-позитивним, HER2-негативним розповсюдженим РМЗ. Ці дані доповнюють результати, отримані в попередньому дослідженні у жінок в постменопаузі, додатково підтверджуючи переваги інгібіторів ЦЗК 4 та 6 у поєднанні з гормональною терапією для прогресуючого HR-позитивного РМЗ. Передбачається, що комбінація рибоциклібу з гормональною терапією може являти собою новий варіант лікування для пацієнток в період пременопаузи.

Підготувала Ольга Сорока

За матеріалами: D. Tripathy, S.-Ah Im et al, Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial// The Lancet Oncology, Volume 19, No. 7

Поделиться с друзьями: