журнал «Медицинские аспекты здоровья Женщины»
издательский дома «Здоровье Украины»
реклама на сайте
издательский дома «Здоровье Украины»
на главную | свежий номер | дайджесты | архив номеров | контакт
Рассылка: 
 
 подписаться отказаться
     
     

статья размещена в номере 2 (29) за апрель 2010 года

А.М. Гаврилюк, к. м. н., доцент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Роль HLA-антигенів у порушеннях репродуктивної функції жінки


А.М. ГаврилюкНепліддя й надалі залишається серйозною проблемою в акушерсько-гінекологічній практиці. Його етіологічні чинники постійно вивчаються і обговорюються на сторінках вітчизняної та зарубіжної преси. Вашій увазі пропонується огляд літератури, що охоплює імуногенетичні причини порушення репродуктивної функції жінки.
Відомі певні критерії самовільних абортів неясної етіології, які дозволяють пов’язати їх з імуногенетичними причинами. До них відносяться:
● наявність в анамнезі не менше трьох самовільних викиднів без виясненої етіології, відсутність дітей в даному шлюбі;
● сумісність (гомозиготність) подружжя не менше ніж за двома HLA-антигенами;
● ослаблена імунна відповідь лімфоцитів вагітної на алоантигени чоловіка та плода, зниження блокуючої активності сироватки вагітної по відношенню до аутологічних лімфоцитів в реакціях клітинного імунітету, відсутність у крові антитіл до HLA-антигенів плода батьківського походження;
● послаблена проліферативна реакція в змішаній культурі лімфоцитів вагітної на стимульовані лімфоцити чоловіка (оброблені мітоміцином або опромінені) порівняно зі змішаною культурою лімфоцитів між лімфоцитами вагітної та інтактного донора (супресія відповіді у змішаній культурі лімфоцитів не завжди є суворо специфічною по відношенню до батьківських антигенів) [2, 3, 9].

Головний комплекс гістосумісності. Класи I, II, III
Учення щодо головного комплексу гістосумісності або Major Histocompatibility Complex (МНС) є основоположним як у фундаментальній, так і в прикладній імунології. Роль молекул МНС надзвичайно важлива, оскільки їх набір для кожної людини є абсолютно специфічним, що зумовлює її індивідуальність. Початком вивчення антигенів гістосумісності людини можна вважати працю G. Dausset (1957), в якій було описано перший такий антиген. Також цей учений відкрив, що набір HLA-антигенів у людини є генетично детермінованим, і кожен ген із цього комплексу має своє представництво у вигляді антигену гістосумісності, експресованого на мембрані клітини [5].
МНС складається з трьох груп класів – I, II, ІІІ (кількістю 80 генів), що знаходяться в регіоні 4-Mb короткого плеча 6-ї хромосоми і є синонімом HLA-системи. HLA-система (human leukocyte antigen) названа так тому, що її антигени вперше було виявлено на лейкоцитах. Отже, МНС або HLA – це група генів (кількістю близько 100), що знаходяться на короткому плечі 6-ї хромосоми.
Визначення окремого HLA-антигену (наприклад HLA-В12) включає три компоненти:
● абревіатуру всієї системи (HLA);
● локус, що містить дану специфічність (HLA-В);
● номер антигену (HLA-В12) [5].
Молекули класу I МНС знаходяться на всіх ядро-вмісних клітинах і (в невеликій кількості) навіть на мембранах еритроцитів. Вони формують комплекс із чужорідними пептидами, що розпізнається рецепторами на поверхні цитотоксичних Т-лімфоцитів.
Молекули класу I МНС складаються з одного важкого глікопротеїнового ланцюга та одного легкого, названого β2-мікроглобуліном. Цей протеїн кодується геном, розташованим у хромосомі 15. Найбільш важливими в класі I є локуси А, В, та С. Більшість із них мають алелі, тому у різних індивідуумів існує велике розмаїття молекул класу I МНС. Ці молекули кодуються високо поліморфними локусами HLA-A, -B, -C на 6-й хромосомі. Ступінь експресії молекул HLA може відрізнятися – експресія молекул HLA-С у 10 разів менша, ніж молекул HLA-A та HLA-B. Окрім презентації чужорідних пептидів на поверхнях інфікованих клітин, вони також можуть спричиняти відторгнення трансплантата, оскільки чужорідні МНС-молекули стимулюють цитотоксичні Т-лімфоцити [16, 18].
Молекули класу II МНС знайдено тільки на поверхнях антиген-презентуючих імунних клітин (В-лімфоцитів, макрофагів, дендритних клітин, клітин Лангерганса). При активації або під дією деяких цитокінів (наприклад γ-інтерферону [γ-IFN]) вони з’являються на Т-лімфоцитах і клітинах ендотелію. З’єднавшись із чужими пептидами, після приєднання до Т-клітинного рецептора вони стимулюють активність хелперних Т-лімфоцитів. Молекули класу II МНС є гетеродимерами, що містять α- або β-ланцюг, кожен з яких кодується різними генами, розташованими на 6-й хромосомі. У додаток до генів, що кодують систему МНС класу II (HLA DP, DQ та DR), регіон класу II містить гени, що кодують пептиди транспортних білків (TAP1 і TAP2), які допомагають транспортувати пептиди до ендоплазматичного ретикулуму. Чужорідні пептиди, об’єднані з молекулами класу II, зв’язуються з рецепторами на Т-хелперах (рис. 1, 2).
Алелі МНС відомі також як продуценти білків, ефективних проти специфічних патогенів. Наприклад, HLA-B53 захищає від малярії, а HLA-DRB1-1302 – від гепатиту В. Ці алелі продукують МНС-молекули, що мають здатність до високоафінного зв’язування інфекційних агентів. Двома основними характеристиками HLA-антигенів є поліморфізм генів і мінливість алелей в межах певного гена.
Високий поліморфізм генів класу ІІ МНС також збільшує здатність і популяції, й індивідуума відповідати на різні патогени. Молекули як першого, так і другого класів потребують цитотоксичного чи хелперного Т-клітинного рецептора на специфічних клітинах [16, 18].
Не всі компоненти імунної системи обмежені МНС. Система комплементу, наприклад, не потребує прямої взаємодії з молекулами МНС. Активність натуральних клітин не залежить від МНС-презентації. Навпаки, клітини-кілери можуть руйнувати деякі інфіковані вірусами та пухлинні клітини, які втратили свої МНС-молекули, і тому на них не діє клітинна імунна відповідь.
Регіон класу III системи МНС містить близько 36 генів, локалізованих у сегменті 680 kb*, і не всі вони задіяні в імунній відповіді. Певна кількість із них найбільш відома як гени, що кодують компоненти комплементу С2, С4 та фактор В. Окрім цього, гени МНС класу ІІІ кодують:
● протоонкоген Notch-4;
● 21-гідроксилазу CYP 21B (бере участь у синтезі гліко- і мінералокортикостероїдів);
● рецептор для продуктів гліколізації RAGE;
● транскрипційний фактор CREB-RP (цАМФ-зв’язуючий);
● неклітинний матричний білок (тенасцин);
● серин-треонінову ядерну кіназу RPL [16].
Т-клітинні рецептори відрізняються на різних клітинах у межах одного організму, МНС-молекули — тільки на рівні організмів. МНС містить чимало генів, що відіграють важливу роль як в ініціації імунної відповіді, так і в її ефекторній стадії.

Класичні та некласичні HLA-антигени класу I
Молекули МНС класу I людини беруть участь у презентації антигенів Т-лімфоцитам. Їх можна поділити на класичні, що належать до класу Ia (HLA-A,-B,-C), та некласичні, які відносяться до класу Ib (HLA-E, -F, -G, а також MICA та MICB) (табл.). Експресія HLA-E та HLA -G відбувається на позазародкових тканинах і може бути вирішальною у визначенні імунологічних стосунків між матір’ю та плодом. HLA-G може оберігати тканини плода від дії NK-клітин і цитотоксичних Т-лімфоцитів, гальмуючи їхню активність.
Отже, на основі сказаного вище можемо сформулювати такі основні функції HLA-системи:
1. Зв’язування та презентація антигенів відповідній субпопуляції Т-лімфоцитів (цитотоксичним Т-лімфоцитам через молекули класу I та Т-хелперам через молекули класу II) і визначення типу імунної відповіді – клітинної або гуморальної.
2. Визначення HLA-комплекту особи, що відповідає за її імунологічну індивідуальність (це має вирішальне значення в трансплантології та репродуктології).
3. Ідентифікація окремих HLA-антигенів, пов’язаних зі зниженим або (частіше) з підвищеним ризиком розвитку певної хвороби.
Методи визначення HLA-антигенів:
1. Серологічне типування – реакція зв’язування специфічних антитіл з антигенами на поверхні клітин, найчастіше лімфоцитів.
2. Клітинне типування – стимуляція проліферації лімфоцитів у змішаній культурі, які не мають цих антигенів.
3. Генетичне типування – аналіз поліморфізму на рівні ДНК (методи гібридизації, ланцюгової полімеразної реакції з урахуванням специфічності послідовностей нуклеотидів, секвестрування ДНК) [16].
На основі визначення функцій HLA-системи та даних літератури щодо порушень репродуктивних процесів в організмі жінки можна сформулювати такі причинно-наслідкові зв’язки:
● HLA-антигени, асоційовані з реалізацією клітин-ної цитотоксичності (NK-клітини, цитотоксичні Т-лімфоцити), призводять до порушення імплан-тації, ендометріозу;
● HLA-антигени, асоційовані з реалізацією гумо-ральної імунної відповіді (Т-хелпери), зумовлюють предиспозицію до інфекцій статевої системи жінки.
Судячи з даних літератури, асоціація між HLA-анти-генами та спонтанними викиднями може реалізовуватися наступним чином:
● наявність у генотипі жінки таких HLA-антигенів, що знаходяться в класі II МНС і визначають схильність до аутоімунних хвороб і дефектів репродукції;
● підвищений рівень гістосумісності між партнерами за HLA-антигенами, які знаходяться в класі I МНС (пізні гестози);
● дефекти будови та функцій KIR-рецепторів на NK-клітинах (спонтанні викидні).

HLA-антигени, асоційовані з реалізацією клітинної цитотоксичності (NK-клітини, цитотоксичні Т-лімфоцити)
Порушення імплантації
Сьогодні HLA-G перебуває у центрі уваги науковців, оскільки він задіяний в аутоімунній відповіді, що супроводжується інгібіцією цитотоксичних Т-лімфоцитів і функції NK-клітин. Відомо, що ген HLA-G-антигену, локалізуючись на короткому плечі 6-ї хромосоми і кодуючи дві форми білка, зв’язаний із клітинною мембраною та є розчинним. Розчинний білок sHLA-G наявний у сироватці маткової крові протягом вагітності, в плацентарній крові та амніотичній рідині. Упродовж вагітності спостерігаються зміни розчинних форм sHLA класу I – підвищення їхнього рівня в I і II триместрах гестації та зниження в III. У жінок із високим ризиком переривання вагітності (патологія каріотипу, гормональні порушення, анатомічні зміни в матці, інфекції та аутоімунні порушення) підвищені рівні розчинних форм sHLA класу I мали позитивну кореляцію з рівнем γ-IFN. Експресія sHLA-G-білків асоційована з HLA-G-алелями, які відповідають за секрецію високо- та низькорозчинних форм. Виявлено підвищення ризику ідіопатичних звичних викиднів після застосування методу IVF (in vitro fertilization) у жінок, які мали низьку концентрацію sHLA-G у периферичній крові порівняно з жінками з високою концентрацією цього розчинного антигену. Наявність HLA-G-гена асоційована з підвищеним ризиком відторгнення ембріона, якщо цей ген експресований і на ембріональній тканині [15, 33].
Ендометріоз
За останні роки з’ясована роль NK-клітин у ранньому розвитку ендометріозу. Вони здатні обме-жувати імплантацію та ріст ретроградних менструальних ендометріальних клітин, тому їхній дефект може сприяти ініціації розвитку та прогресуванню ендометріозу. У працях низки авторів доведено, що активність процесу натурального кілінгу беззаперечно знижена у хворих на ендометріоз. Про функціональні дефекти периферичних NK-клітин (нездатність знищувати ендометріальні клітини-мішені) писали протягом 1991-1997 рр. В експериментах установлено, що експресія молекул МНС класу I на ендометріальних клітинах змінена, і це може пояснювати їхню резистентність до лізису NK-клітинами. Наявність останніх у периферичній крові та ендометрії та їхня активізація пов’язані зі спонтанними викиднями у жінок. Виявлена значна експресія HLA DR-антигенів в еутопічному та ектопічному ендометрії у пацієнток з ендометріозом [23, 24]. На зниження активності NK-клітин при ендометріозі впливають такі імунорегуляторні фактори:
● цитокіни, синтезовані T-хелперами 2-го типу (Th2), – інтерлейкіни (IL) 4-го та 10-го типів;
● простагландин E2;
● родина трансформуючого фактора росту (TGF-β);
● плацентарний білок (PP14);
● розчинні міжклітинні адгезивні молекули (ICAM-1);
● субодиниця Р40 від IL-12 [34].

HLA-антигени, асоційовані з реалізацією гуморальної імунної відповіді (Т-хелпери)
Розвиток інфекції у більшості жінок пригнічується завдяки сильній клітинній ланці імунітету, у меншості ж – відмічається нездатність до адекватної протиінфекційної відповіді. Саме такі особи більш схильні до хронічних інфекційних захворювань. У 280 дорослих жінок з наявними антитілами до білків теплового шоку cHSP60 у два-три рази був підвищений ризик інфікування Chlamydia trachomatis.
Пацієнтки з клінічними симптомами запальних захворювань органів малого таза інфекційного генезу (хламідіоз, гонококовий цервіцит, ендометрит) мали підвищену експресію таких HLА-антигенів, як DQA*0301, DQA*0501, DQВ*0402. Генетичний моніторинг осіб, інфікованих C. trachomatis, свідчить про відповідність імунних механізмів дії Th1 та Th2 першій стадії інфекції.
Патогенез захворювання обумовлений:
● рівнем секреції цитокінів слизовими епітелі-альними клітинами;
● розпізнаванням та перехресною реактивністю CD4- та CD8-клітин з епітопами cHSP60 і гіперчутливістю до них;
● відмінностями у синтезі IL-10 та γ-IFN.
Генетична схильність до хламідійної інфекції виявляється:
● профілем синтезованих цитокінів;
● часом, необхідним для стимуляції Т-лімфоцитів, коли вже відбулася відповідь Th1 та Th2 [12, 22, 27].

Асоціація HLA-антигенів зі спонтанними викиднями (схильність до аутоімунних хвороб і дефекти репродукції)
Імунологічну толерантність до плода забезпечують такі імунологічні механізми, як: відсутність класичних молекул МНС класу I, наявність унікальних HLA-антигенів (особливо молекул MHC класу Ib HLA-G), неспецифічна супресія системної імунної відповіді, блокуючі антитіла, активізація місцевих імуносупресивних факторів і білків, регулюючих активацію системи комплементу. Молекули sHLA-G є обов’язковими на ембріональних клітинах, але невідомо, чи необхідні вони для прогресування вагітності. Генетичною базою спонтанних викиднів вважається інактивація X-хромосоми та поліморфізм HLA-G-антигенів [13, 14, 32].
При звичному невиношуванні вагітності не спостерігаються зміни частоти наявності певних HLA-анти-генів у дружини та чоловіка порівняно із загальною популяцією. Хоча в низці досліджень вказано, що гени, які розміщені в різних частинах класу II МНС (HLA-B, HLA-DR, HLA-DQ), пов’язані з різними аспектами репродукції, однак набір HLA-антигенів – не єдиний механізм, задіяний у виникненні дефектів репродукції. Сегмент МНС, що впливає на репродукцію, є набором генів, асоційованих з аутоімунними хворобами, і їх аналіз наводить на думку про зв’язок аутоімунних хвороб і дефектів репродукції. У жінок зі спонтанними викиднями було виявлено підвищення вмісту антигенів B44, DR5 та DQ в регіоні HLA-DR [15, 17, 31].
Серологічним типуванням установлено, що в жінок зі звичними викиднями є підвищеною частота наявності HLA-А9 та висока частота ідентично-сті за HLA-А локусом. На підставі цього було зроблено висновок, що несумісність за HLA-А, -В, -С-антигенами не є основним фактором в етіопатогенезі спонтанних викиднів; більше значення в цьому сенсі мають HLA-D (DR)-антигени. Доведено, що ускладнення вагітності були асоційовані з антигенами Aw19, В7, В17, Вw35 (сублокус В, так звані «сильні» трансплантаційні антигени). Також було встановлено зворотний зв’язок з антигеном HLA-В 27. Спроби з’ясувати вплив HLA-фенотипу матері на схильність до патологічного перебігу вагітності не дали змоги зробити певний висновок: суттєві відмінності в антигенному складі тканин у жінок з нормальною та патологічною вагітністю спостерігалися лише стосовно частоти визначення антигенів [3, 8, 9].

Підвищений рівень гістосумісності між партнерами за HLA-антигенами, що знаходяться в класі I МНС (розвиток пізніх гестозів)
Звичні викидні, обумовлені можливою різкою несумісністю або, навпаки, сумісністю за HLA-антигенами, за умов розвитку самого процесу несумісності повинні супроводжуватися в першу чергу вираженими клітинними імунними реакціями.
Виявлена підвищена частота спонтанних викиднів при несумісності подружжя за HLA-А9 та HLA-В5-антигенами. Самовільні викидні часто асоціюються з частковою сумісністю подружжя за HLA-антигенами. L. Komlos et al. (1977), M. Gerenger et al. (1979) першими виявили високий відсоток гомозиготності за HLA-антигенами I і II класів МНС у подружніх пар, де дружини мали численні самовільні аборти; HLA-D-сумісні подружжя часто були сумісними і за еритроцитарними АВО-антигенами. Однак думку щодо вирішальної ролі гомозиготності за HLA-антигенами при самовільних викиднях поділяють не всі дослідники (Persitz E. еt al., 1983; Mowbray J., Underwood J., 1985). Загалом було сформульовано гіпотезу, що відносна HLA-сумісність при вагітності обумовлює відсутність анти-HLA-антитіл, необхідних для імунорегуляторних фізіологічних реакцій (Olding L. еt al., 1982) [3, 8, 9].
Незважаючи на надійний матково-плацентарний бар’єр, лейкоцити можуть проникати через плаценту. На лейкоцитах представлений основний склад антигенів гістосумісності, і алосенсибілізація до них може не тільки призвести до лейкопенії плода, але і вплинути на розвиток усіх органів і тканин фетального комплексу. Значення несумісності за антигенами системи HLA в розвитку вагітності розцінюють по-різному. Існує думка, що імунологічний конфлікт, зумовлений несумісністю матері та плода за алоантигенами лейкоцитів, може бути причиною самовільних викиднів і передчасних пологів. Однак інші автори зазначали, що навіть при вираженій лейкоцитарній сенсибілізації матері може народитися дитина без будь-якої патології. Найчастіше антилейкоцитарні антитіла виявляються у вагітних з пізнім токсикозом.
У міру вивчення лейкоцитарної сенсибілізації все більше спеціалістів схиляються до думки, що це є природним процесом, характерним для кожної вагітності. Разом із тим можна припустити, що алоантитіла, досягнувши певного рівня, починають проявляти патологічні властивості (алоімунна форма агранулоцитозу у плода).
У ранніх наукових дослідженнях на цю тему самовільні викидні пов’язували з посиленою імунною відповіддю на батьківські трансплантаційні антигени. Пізніше, навпаки, накопичилося чимало даних стосовно зниження імунологічної реакції матері та пов’язаної з цим недостатності імуносупресивних механізмів. Очевидно, що розпізнавання гетерозиготного плода безпосередньо пов’язане з формуванням загального та місцевого супресорного імунітету при вагітності. Важливу роль у цьому відіграють антигени трофобласту ТА1 та ТА2, які визначають супресію імунної відповіді матері чи її зміни у відповідь на батьківські МНС-антигени плода [8, 9].
Ступінь гістосумісності між партнерами виявляють, порівнюючи їхні HLA-фенотипи. Найчастіше визначають фенотипи обох партнерів за антигенами HLA I-го класу – класичних антигенах локусів А та В. Ступінь гістосумісності характеризують індексом гістосумісності (ІГ), що виражається у відсотках. При одному ідентичному антигені системи HLA у партнерів ІГ становить 25%, при двох – 59%, при трьох – 75% (більш високий ступінь гістосумісності встановити не вдалося через високий поліморфізм HLA-системи).
Наприклад, фенотип дружини – HLA-А1, HLA-А25, HLA-В8, HLA-В17, HLA-CW1, а фенотип чоловіка – HLA-A2, HLA-A25, HLA-B5, HLA-B17, HLA-CW2. Як бачимо, у цієї подружньої пари є два ідентичні антигени – HLA-А25 та HLA-В17, тобто ІГ становить 50% (в даному випадку HLA-антигени сублокусу С не враховуються). У фертильних пар сумісність за двома антигенами HLA спостерігається значно рідше (45%) у порівнянні з неплідними парами (55%). При цьому у фертильних пар відсутні подібні, перехресно реагуючі антигени (у неплідних часто визначаються «перехрести»). Подібність антигенів системи HLA полягає в аналогічній послідовності амінокислотних залишків у ділянках важких ланцюгів. За цим принципом такі антигени об’єднані в групи, які мають назву «крос-реагуючі групи антигенів». Відомі такі групи: за локусом HLA-А – А3-А11; А2-А28; А23-А24; А30-А31; А10-А34; А25-А26; за локусом HLA-В – В5-В35; В7-В27-В22; В40-В41; В8-В14; В13-В40; В38-В39; В12-В21. Доведено, що антигени із сильними перехресними реакціями підвищують ІГ на 20%. Таким чином, на противагу алотрансплантації органів, успішна репродукція можлива лише при достатніх генетичних відмінностях між партнерами за антигенами гістосумісності HLA. За подібності HLA-фенотипів батька та матері не відбувається формування обов’язкової ізосенсибілізації вагітної до HLA-антигенів чоловіка, тому не індукується продукція гуморальних і клітинних супресорних факторів, необхідних для виношування плода [5].

Дефекти будови та функцій KIR- і KAR-рецепторів на NK-клітинах(спонтанні викидні)
У тканинах трофобласту (особливо зовнішнього синцитіотрофобласту) не експресуються білки, типові для презентації антигену, тобто класичні молекули МНС класів I і II. На неворсинчатому трофобласті експресуються молекули MHC класу I, HLA-G з обмеженим поліморфізмом (через це обмежена презентація антигену). Молекули HLA-G ймовірно блокують діяльність NK-клітин (останні не діють на клітини, що мають на своїй поверхні молекули MHC класу I). HLA-G може бути лігандом, модулюючим цитотоксичну дію NK-клітин. Існує також комплекс захисних від системи комплементу білків.
Моноцитарний хемотоксичний білок прискорює інактивацію компонента C3b, у той час як фактор DAF запобігає формуванню конвертаз C3 і пришвидшує їхній розпад, CD59 гальмує утворення комплексу, що активує мембрану, і його вбудовування в клітинну мембрану.
На клітинах трофобласту немає класичних молекул MHC класів I і II, за винятком HLA-C. На цих клітинах наявні некласичні молекули MHC класу I – HLA-G та HLA-E. HLA-C належать до найменш імуногенних молекул МНС. Молекули HLA-C є єдиними поліморфними молекулами МНС у клітинах трофобласту. Також вони є найважливішими лігандами рецепторів KIR, що належать до рецепторів, активуючих (KIR 2DS) або гальмуючих (KIR 2DL) кілінг NK-клітин.
Гени, що кодують KIR, у людини є поліморфними і проявляються у двох гаплотипах: А та В. У гаплотипі В знаходиться більше активуючих рецепторів. У процесі вагітності матковий фенотип KIR може бути АА, АВ чи ВВ. Так само молекули HLA-C містяться в двох головних групах – HLA-C1 та HLA-C2. HLA-C2 сильніше активують рецептори, що гальмують кілінг. Відмічено, що стани, які передують еклампсії, частіше розвиваються у жінок із фенотипом АА молекул KIR, особливо тоді, коли плід має молекули HLA-C2. Неочікуваним та парадоксальним виявилося те, що патологія вагітності частіше виникає в ситуації, коли сильніше гальмується активність маткових NK-клітин (uNK). Іншими словами, ці спостереження свідчать, що активація, а не гальмування активності uNK, необхідна для фізіологічного перебігу вагітності [16].
Найсучасніші дослідження в цьому напрямку доводять наявність гена KIR 2DS5 та антигенів HLA- C1 і HLA-C2 у жінок зі спонтанними викиднями [6].

Діагностика та лікування пізніх гестозів у практиці акушера-гінеколога
Провідним патогенетичним механізмом розвитку гестозів вважають функціональну недостатність ЦНС в поєднанні з порушеннями імунологічної толерантності, що виникає в системі мати-плід.
У практичній роботі акушерів-гінекологів гестози вагітних зазвичай поділяють на ранні та пізні. Умовною межею між ними є строк вагітності 20 тиж. Етіологія та патогенез раннього гестозу вивчені недостатньо, в основному розглядається зв’язок з нейровегетативним та імуно-ендокринним забезпеченням розвитку вагітності. Маніфестним проявом раннього гестозу вагітних є блювання. За тяжкістю перебігу його поділяють на три ступені в залежності від глибини порушень обмінних процесів. Тяжкі форми раннього гестозу можуть супроводжуватися посиленим гемолізом еритроцитів, а це призводить до розвитку надпечінкової жовтяниці. Гестози часто супроводжуються ознаками помірної анемії, особливо якщо у хворих є такий додатковий імунологічний фактор, як антиеритроцитарні антитіла. За наявності комплексної сенсибілізації організму жінки утворюються також антилейкоцитарні та антитромбоцитарні антитіла. Оскільки на незрілих еритроцитах відбувається експресія HLA-антигенів, виробляються також антитіла і проти них. Вони безпосередньо посилюють гемоліз еритроцитів плода, можуть призводити до лізису гемопоетичних клітин еритроїдного ряду. Анти-HLA-антитіла спричиняють розвиток жовтухи плода і новонародженого в результаті цитотоксичного пошкодження печінки. Внаслідок цього в організмі плода підвищується концентрація жовчних пігментів. Усі ці види антитіл відіграють значну роль у патогенезі захворювань імуноконфліктної природи.
Ранні гестози необхідно диференціювати від захворювань, що можуть супроводжуватися блюванням (загострення хронічного гастриту, харчові токсикоінфекції, жовчнокам’яна хвороба, панкреатит тощо).
Лікування ранніх гестозів є комплексним і передбачає: нормалізацію порушених співвідношень між процесами збудження та гальмування в ЦНС; боротьбу з гіповолемією і порушенням реологічних властивостей крові, ацидозом, інтоксикацією, обезводненням організму; корекцію порушень водно-електролітного обміну, дефіциту вітамінів та електролітів; покращання маткового кровообігу. Клінічні імунологи пропонують також імуносорбцію плазми крові в поєднанні з лейкоцитоферезом або підсадку шкірного лоскута чоловіка [1, 2, 4, 9].
Пізній гестоз із нирково-печінковим синдромом – це симптомокомплекс, що виникає у другій половині вагітності як прояв часткової або повної втрати плодово-материнської толерантності і розвитку імунологічних реакцій, подібних до кризи відторгнення. Тяжкі форми пізнього гестозу – це прееклампсія та еклампсія, а найважчим його ускладненням є синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром). Гестоз клінічно проявляється нефропатією (набряки, артеріальна гіпертензія, протеїнурія) з помірною або незначною жовтяницею. Пізній гестоз виникає після 24-го тижня вагітності. Клінічна картина хвороби визначається ураженням нирок, при тяжкому перебігу розвивається жовтяниця. Головні прояви хвороби – набряки, артеріальна гіпертензія, протеїнурія, зменшення діурезу. У крові знижується вміст білка, виникає диспротеїнемія, підвищується концентрація холестерину, цукру, ліпо-протеїнів.
Етіопатогенез пізніх гестозів характеризується таким чином.
1. При пізньому гестозі відсутні зміни у розподілі HLA-A- та HLA-B-антигенів і кореляції наявності окремих антигенів з клінічними проявами. Однак підтверджено, що підвищена сумісність чоловіка та жінки за HLA-A- та HLA-B-сублокусами корелює з пізніми токсикозами. За відсутності підвищеної сумісності пізні гестози найчастіше асоціюються з несумісністю за HLA-B-сублокусом.
2. Порушення атромбогенності ендотелію:
● наявність циркулюючих антифосфоліпідних анти-тіл (здійснюють пряме та опосередковане пошкодження ендотелію);
● підвищення рівня імунних комплексів у крові вагітної;
● ішемія плаценти внаслідок недостатньої інвазії спіральних артерій;
● зниження активності NO-синтетази при пізньому гестозі.
3. Розвиток синдрому системної запальної відповіді. Механізм розвитку прееклампсії як тяжкої форми гестозу ідентичний синдрому системної запальної відповіді. Антигени алоантигену (плода) взаємодіють через транспортні білки з рецепторами на імунокомпетентних клітинах (макрофагах, ендотеліоцитах і тромбоцитах) та активізують їх. У результаті цього синтезуються прозапальні цитокіни IL-1 і туморнекротичний фактор α. Вони стимулюють синтез інших цитокінів, що порушують біорегуляцію ферментних систем. Підвищується судинна проникність, відбувається вазодилатація чи ангіоспазм, пошкодження ендотелію та гіперкоагуляційний стан з переходом у ДВЗ-синдром. ДВЗ-синдром лежить в основі ішемії плаценти, обумовлює розвиток плацентарної недостатності та гіпоксії тканин, що призводить до розвитку поліорганної недостатності – найпоширенішої причини смерті при тяжких гестозах.
Пізній гестоз із жовтяницею слід диференціювати від гострих вірусних гепатитів. Нефропатія при пізньому гестозі відрізняється від уражень нирок іншої природи тим, що виникає в другій половині вагітності. Для неї характерна відсутність хвороб нирок, які передують вагітності. Лабораторне імунологічне обстеження показує зменшення імуносупресивної активності та підвищення активації імунної відповіді.
Лікування пізніх гестозів включає патогенетичну терапію, що передбачає проведення імунокорекції за допомогою імуносупресивних факторів, отриманих з крові жінок (наприклад полібіолін із ретроплацентарної крові). Одночасно слід проводити ентеросорбцію активованим вугіллям або гемосорбентом СКН-2М. При тяжких формах пізнього гестозу пасивну імунокорекцію доповнюють плазмаферезом [1, 2, 4, 7, 9].
Для лікування самовільних викиднів на фоні гомозиготності за HLA-антигенами застосовують метод трансплантації шкіри від чоловіка або неродинного донора, а також проводять підшкірне введення аутологічних та алогенних лімфоцитів (перед транс-плантацією шкіри). Трансплантат чоловіка у вагітних грає роль додаткового антигенного стимулу, що посилює розпізнавання організмом матері батьківських антигенів плода і вторинно сприяє активації протективних механізмів вагітності. Самовільні викидні мають різний імунологічний генез. В одних випадках виявляли гомозиготність HLA та відсутність цитотоксичних антитіл у вагітних, в інших – відсутність спільних HLA-антигенів у чоловіка і жінки, але спостерігали появу при вагітності виражених цитотоксичних реакцій на батьківські антигени. Для терапії в першому випадку використовують лімфоцити чоловіка, в другому – антикоагулянти типу гепарину [2, 3, 8, 9].
У лікуванні непліддя застосовують лімфоцитарну імунотерапію (ЛІТ). Її проводять для запобігання D-резус-гемолітичної хвороби, а також як вакцину для зменшення вразливості до ВІЛ 1-го типу. ЛІТ використовується у програмах екстракорпорального запліднення в жінок із порушенням імплантації. Розроблено різні варіанти ЛІТ – лімфоцити отримують із донорської крові або крові чоловіка і вводять внутрішньовенно, підшкірно чи інтрадермально. Застосовувати ЛІТ почали у 1985 р. за методом А.Е. Beer та співавт. [10]. Ретроспективні дослід-ження показали, що кількість народжень зросла на чверть у подружніх пар, яких лікували від пошкоджень імплантації в програмі екстракорпорального запліднення [19, 21]. Місцеві та системні реакції після інтрадермальної ЛІТ можна порівнювати з такими після інтрадермальної вакцинації проти інфекційних хвороб. При цьому відсутня тенденція до аутоімунних хвороб або реакції організму хазяїна проти трансплантата [20].
ЛІТ проводили пацієнткам зі звичними викиднями в І триместрі та з попередньо неефективним екстракорпоральним заплідненням. За два-три тижні перед лікуванням партнери були обстежені на наявність поверхневого антигену гепатиту В, антитіл до вірусу гепатиту С, ВІЛ 1-го та 2-го типів, наявність антитіл до цитомегаловірусу класів IgG та IgM. Для лікування лімфоцити виділяли з 50 мл крові партнера (інші клітини – еритроцити, тромбоцити, гранулоцити та моноцити – відділяли перед введенням) та суспендували в 1 мл фізіологічного розчину не заморожуючи.
Перед ЛІТ і через 4 тиж після її проведення у жінок визначали сироваткові антитіла проти лімфоцитів партнера мікролімфоцитотоксичним методом [28]. Досліджували також сироватковий загальний білок та рівень IgА; в однієї з пацієнток визначали партнер-специфічні антитіла до людського тромбоцитарного антигену (на 4-му тижні та 8-му місяці після ЛІТ). У результаті цього в одному випадку спостерігалася посттрансфузійна пурпура. Із проведених 3246 циклів тільки у 7 пацієнток виявлено інфекції: у 5 жінок на першому місяці діагностовано лабіальний герпес, у 2 – інфекційний мононуклеоз (3,5 та 4 міс після ЛІТ). Повідомлення щодо інфікування плода відсутні [19].
Імунотерапія лімфоцитами призводить до формування алоантитіл проти HLA партнера чи донора. Якість визначення антитіл через 4 тиж після імунізації залежить від застосованого лабораторного методу дослідження. У дослідженнях 2001 р. використали комплемент-залежний мікроцитотоксичний метод – стандартний тест у трансплантаційній медицині [17]. Результат був позитивним після першої ЛІТ у 15-30% пацієнтів, а після другої – у 50-70% [19]. Мікролімфоцитотоксичним тестом, який є більш чутливим при виділенні Т- і В-лімфоцитів, виявляються переважно HLA-антитіла. Після другої ЛІТ майже у 50% жінок було виявлено антитіла. У разі застосування більш чутливого методу виявлена кількість HLA-антитіл могла би бути більшою [25].
Отже, ЛІТ – це ефективний спосіб індукції анти-HLA-антитіл. Оскільки наявність донор-специфічних HLA-антитіл є протипоказанням, наприклад для пересадки серця або нирки, попередньо утворені анти-HLA-антитіла є перешкодою для планування трансплантації пацієнткам, пролікованим раніше методом ЛІТ [19]. HLA-пресенсибілізація реципієнта може обмежити підбір донора солідного органу. Крім того, попередня вагітність є головною причиною HLA-алоімунізації. Тому в очікувальному списку Eurotransplant жінок надміру.
У детальних дослідженнях 1991 р. було доведено, що з 306 пацієнток у 12 (4%) виявили анти-HLA-антитіла у І триместрі вагітності, а на пізніших строках – у 86 (28%). Вперше вагітними були 12% жінок [30]. У 50% пацієнток, які неодноразово вагітніли, виявляли анти-HLA-антитіла. Концентрація антитіл після гестації дещо знижувалася, проте утримувалася на підвищеному рівні протягом років [26].
Згідно з деякими дослідженнями, тільки у однієї з 52 жінок спостерігались анафілактичні реакції після інфузії лейкоцитів. При цьому суспензія клітин була виготовлена з двох одиниць крові, взятої від донора. Вона містила еритроцити, хоча допустимим є їхній вміст у лімфоцитарній суспензії, еквівале-нтний 0,3 мкл на одиницю крові [11, 19]. Посттрансфузійні реакції (гарячка) спостерігалися у 6 з 1149 пацієнток [29].
Окрім HLA, ЛІТ потенційно індукує алоантитіла також проти інших батьківських антигенів. Тобто існує ймовірний ризик алоімунної хвороби плода чи новонародженого. Проте не виявлено жодного випадку гемолітичної хвороби плода чи новонародженого у поєднанні з алоімунною тромбоцитопенією. Про поодинокі випадки неонатальної алоімунної нейтропенії ми повідомляли в 1992 р. ЛІТ створює хоч і слабкий, але ризик для пацієнтки і плода. Вагітні, у яких дитина народилася з гемолітичною хворобою, були попередньо сенсибілізовані до батьківських еритроцитарних антигенів.

Висновки
Наведені дані переконливо свідчать про важливий вплив HLA-антигенів на реалізацію репродуктивної функції жінки.
Зростає необхідність упровадження сучасних лабораторних методів HLA-типування та введення їх до алгоритму обстеження неплідних пар.
Дедалі актуальнішою стає потреба вітчизняних репродуктологів у поглибленні та систематизації знань з цієї проблематики для пошуку нових методів спеціалізованої допомоги.
 

Список літератури знаходиться в редакції

* kb (kilobase) – одиниця виміру довжини молекули нуклеїнової кислоти і для ДНК дорівнює 1 тис. пар нуклеотидів.

статья размещена в номере 2 (29) за апрель 2010 года




на главную | свежий номер | дайджесты | архив номеров | контакт

Все права на материалы, размещенные на сайте, охраняются в соответствии с законодательством Украины.
Использование материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции